新しい薬と108の衝撃―低Na血症の「尿」が語るバソプレシンの暴走

所見の整理

・82歳女性。1か月前から倦怠感があり、前日から食欲不振と嘔吐、当日朝から落ち着きのなさ（せん妄様の変化）が出現し、歩行困難・尿失禁を経てJCSⅢ-100（痛み刺激で払いのけるような動作をする程度）の意識障害に至った。数週間の経過で徐々に悪化した亜急性の経過である。 ・2か月前から三叉神経痛に対してカルバマゼピンが開始されている（新たに始まった薬剤は常に副作用の可能性を考える）。 ・体温36.2℃、白血球8,700、CRP 0.1mg/dLで感染症は考えにくい。SpO2 99％で低酸素もない。 ・眼位正位、瞳孔3.0mmで左右差なし、対光反射迅速であり、脳ヘルニアや脳幹病変を示す所見はない（画像検査で頭蓋内病変の除外は必要だが、少なくとも局在徴候に乏しい）。 ・血液検査で最も目立つのはNa 108mEq/Lという著明な低ナトリウム血症である。Cl 73mEq/Lも並行して低下している。 ・Ca 10.0mg/dL、随時血糖198mg/dLで、高カルシウム血症や低血糖による意識障害は否定的である。血糖198mg/dLによる見かけ上のNa低下（高血糖では血糖100mg/dL上昇ごとにNaが約1.6mEq/L低下）はわずか1〜2mEq/L程度で、低Na血症の説明にはならない。 ・BUN 14.6mg/dL、Cr 0.6mg/dLで腎機能は保たれている。尿酸3.6mg/dLは低めである。 ・TSH・FT4は基準範囲内で甲状腺機能は正常。ACTH・コルチゾールも基準範囲内で、副腎不全を示す所見はない。 ・尿浸透圧702mOsm/L、尿Na 163mEq/Lと、尿は濃縮され、Naも多量に排泄されている。

意識障害の原因の絞り込み

意識障害はAIUEO TIPS（アルコール、インスリン〈低血糖〉、尿毒症、脳症・電解質異常・内分泌疾患、低酸素、外傷・体温異常、感染症、精神疾患、ショック・脳卒中・けいれん）に沿って系統的に鑑別する。本例ではバイタルサイン・感染徴候・血糖・腎機能・Ca・甲状腺・副腎機能に意識障害を説明する異常がなく、Na 108mEq/Lという重症低Na血症が最も説明力の高い原因となる。低Na血症では血漿浸透圧が下がり、水が脳細胞内へ移動して脳浮腫を生じるため、倦怠感・食欲不振・悪心嘔吐に始まり、錯乱、歩行障害、意識障害、けいれんへと進行する。

低Na血症の鑑別

血清浸透圧は実測されていないが、計算上は 2×Na＋血糖/18＋BUN/2.8 ≒ 2×108＋198/18＋14.6/2.8 ≒ 232mOsm/kg となり、低浸透圧性低Na血症である。次に尿を見る。血漿が低張なら本来ADH（抗利尿ホルモン、バソプレシン）の分泌は抑えられ、尿は最大限薄まる（尿浸透圧100mOsm/kg未満）はずである。本例の尿浸透圧702mOsm/Lは、低張血漿にもかかわらずADHが作用し続けていることを示す。さらに尿Na 163mEq/L（20mEq/L以上）と腎からのNa排泄は保たれ、腎機能・副腎機能・甲状腺機能は正常である。これらはADH不適合分泌症候群〈SIADH〉の診断基準を満たす所見であり、低めの尿酸値もSIADHを支持する。原因としては2か月前に始まったカルバマゼピンによる薬剤性SIADHが最も疑われる。

設問の考え方

問われているのは「病態の原因」となるホルモンである。SIADHの本質は、血漿浸透圧が低いのにバソプレシンが不適切に分泌され（あるいは作用が増強され）、腎集合管で自由水が過剰に再吸収されて体液が希釈されることである。したがって原因ホルモンはバソプレシンとなる。

バソプレシン分泌の調節

・浸透圧調節：血漿浸透圧が約280〜285mOsm/kgを超えると視床下部の浸透圧受容体が感知してバソプレシン分泌が増え、口渇も生じる。浸透圧が下がれば分泌は抑制され、希釈尿が出る。 ・非浸透圧性調節：循環血漿量の減少や血圧低下（圧受容体）、悪心・嘔吐、疼痛、ストレス、薬剤などでも分泌が刺激される。

SIADHの診断のポイント（厚生労働省研究班の診断の手引きの要点）

・低Na血症（血清Na 135mEq/L未満） ・血漿浸透圧の低下（280mOsm/kg未満） ・低Na血症・低浸透圧にもかかわらず血漿バソプレシンが抑制されていない（測定感度以上） ・尿浸透圧が100mOsm/kgを上回る ・Naの尿中排泄が続く（尿Na 20mEq/L以上） ・腎機能正常、副腎皮質機能正常 ・脱水の所見を認めない 参考所見として、血清尿酸値が低いこと（5mg/dL以下）、BUNが低めであること、水負荷試験で水の排泄が不十分であることなどがある。

SIADHの原因

・中枢神経疾患：髄膜炎、脳炎、くも膜下出血、脳梗塞、頭部外傷、脳腫瘍など ・肺疾患：肺炎、肺結核、肺膿瘍、陽圧換気など ・異所性バソプレシン産生腫瘍：肺小細胞癌が代表的 ・薬剤：カルバマゼピン（オクスカルバゼピンも）、バルプロ酸、三環系抗うつ薬、SSRI（選択的セロトニン再取り込み阻害薬）、ハロペリドールなどの抗精神病薬、ビンクリスチン、シスプラチン、シクロホスファミドなどの抗悪性腫瘍薬、クロフィブラートなど ・その他：術後、疼痛・悪心、高齢者の特発例など

低Na血症の診断の流れ

1）血漿浸透圧を確認し、高血糖や高度の高脂血症・高蛋白血症による見かけ上の低Na血症を除外する。 2）尿浸透圧が100mOsm/kg未満なら、心因性多飲やビール多飲、低溶質摂取を考える。 3）尿浸透圧が高い場合は体液量を評価する。体液量減少で尿Na 20mEq/L未満なら嘔吐・下痢など腎外性喪失、20mEq/L以上なら利尿薬、塩類喪失性腎症、副腎不全、中枢性塩類喪失症候群などを考える。体液量増加なら心不全・肝硬変・ネフローゼ症候群、体液量がほぼ正常ならSIADH、甲状腺機能低下症、糖質コルチコイド欠乏などを考える。

高齢者での注意

高齢者では加齢によるアルドステロン反応性の低下からNaを保持しにくく、軽度の体液量減少を伴う低Na血症（鉱質コルチコイド反応性低Na血症〈MRHE〉）もみられ、SIADHとの区別が問題となることがある。体液量の評価（皮膚ツルゴール、体重変化、BUN/Cr比、ヘマトクリットなど）を丁寧に行うことが大切である。