2か月前の「新顔」を疑え―高齢者の重症低Na血症とカルバマゼピン
第116回医師国家試験 C問題 第61問（連問）
国試問題にチャレンジ
連問の共通文
次の文を読み，60～62の問いに答えよ。 82歳の女性。歩行困難のため救急車で搬入された。 現病歴：1か月前から倦怠感を訴えていた。前日の朝から食欲不振が出現し，午後になって2回嘔吐した。当日朝から落ち着きがなくなり，いつもと違う様子であった。その後，歩行困難と尿失禁を認め次第に呼びかけへの反応が悪くなったため家族が救急車を要請した。 既往歴：51歳時，子宮筋腫で子宮全摘術。58歳から高血圧症，慢性心房細動，脂質異常症のため自宅近くの医療機関に通院中でありカルシウム拮抗薬，β遮断薬，スタチン，ワルファリンを内服中である。2か月前から三叉神経痛に対しカルバマゼピンが開始となった。 生活歴：喫煙歴はない。飲酒は機会飲酒。夫（83歳），長男夫婦と同居。海外渡航歴はない。 家族歴：母が76歳時に脳梗塞を発症。 現症：意識レベルはJCSⅢ-100。身長152cm，体重58kg。体温36.2℃。脈拍92/分，不整。血圧162/98mmHg。呼吸数22/分。SpO2 99％（room air）。眼位は正位である。瞳孔径は両側3.0mmで，左右差を認めない。対光反射は両側とも迅速。胸腹部に異常を認めない。 検査所見：尿所見：蛋白2＋，糖＋，潜血（－）。血液所見：赤血球509万，Hb 15.9g/dL，Ht 41％，白血球8,700，血小板26万。血液生化学所見：総蛋白8.5g/dL，アルブミン5.2g/dL，AST 36U/L，ALT 20U/L，γ-GT 28U/L（基準8～50），尿素窒素14.6mg/dL，クレアチニン0.6mg/dL，尿酸3.6mg/dL，Na 108mEq/L，K 3.5mEq/L，Cl 73mEq/L，Ca 10.0mg/dL，P 3.8mg/dL，随時血糖198mg/dL，TSH 2.28 μU/mL（基準0.2～4.0），ACTH 12.6pg/mL（基準60以下），FT4 1.5ng/mL（基準0.8～2.2），コルチゾール12.5μg/dL（基準5.2～12.6）。CRP 0.1mg/dL。尿浸透圧702mOsm/L（基準50～1,300），尿Na 163mEq/L，尿K 68mEq/L，尿Cl 190mEq/L。
この患者の内服薬のうち病態の原因として最も可能性が高いのはどれか。
- a.β遮断薬
- b.スタチン
- c.ワルファリン
- d.カルバマゼピン
- e.カルシウム拮抗薬
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
血漿が低浸透圧なのに尿が濃縮され、尿Na排泄が保たれ、腎・甲状腺・副腎機能が正常な低Na血症はSIADHと診断できます。薬剤性を疑うときは「その薬でよく知られた副作用か」と「開始時期と症状出現が合うか」の2点で絞り込み、本例では2か月前に開始されたカルバマゼピンが両方を満たします。β遮断薬、カルシウム拮抗薬、スタチン、ワルファリンはSIADHの原因として一般的でなく、長期内服で時間的関連もありません。SIADHの原因薬剤として、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗精神病薬、ビンクリスチンやシクロホスファミドなどの抗悪性腫瘍薬をまとめて覚えておくと役立ちます。高齢者の低Na血症ではまず内服薬を見直すことが、診断と治療の両面で重要な第一歩になります。
解答・解説
正解はdです
病態の確認
82歳女性が1か月前からの倦怠感、前日からの食欲不振・嘔吐に続いて、当日には歩行困難・尿失禁を伴うJCSⅢ-100の意識障害に至った。発熱や炎症反応上昇はなく（体温36.2℃、CRP 0.1mg/dL）、瞳孔・対光反射に異常はなく、血糖・Ca・腎機能・甲状腺機能・副腎皮質機能にも意識障害を説明する異常はない。一方でNa 108mEq/Lと著明な低Na血症があり、これが意識障害の原因と考えられる。 計算上の血漿浸透圧は約232mOsm/kg（2×108＋198/18＋14.6/2.8）と低下しているにもかかわらず、尿浸透圧702mOsm/Lと尿は濃縮され、尿Na 163mEq/Lと腎からのNa排泄も保たれている。腎・副腎・甲状腺機能は正常で、尿酸も3.6mg/dLと低めである。以上からADH不適合分泌症候群〈SIADH〉と診断できる。
原因薬剤の絞り込み
SIADHの原因は、中枢神経疾患、肺疾患、異所性バソプレシン産生腫瘍、薬剤などに大別される。本例は感染徴候や局所神経徴候に乏しく、服薬歴に注目すると次のようになる。 ・カルシウム拮抗薬、β遮断薬、スタチン、ワルファリン：58歳から約24年間内服しているもので、SIADHの原因となる薬剤としても一般的ではない。 ・カルバマゼピン：2か月前に三叉神経痛に対して開始された新規薬剤であり、SIADHを起こす代表的薬剤の一つである。開始の約1か月後から倦怠感が出現しており、時間経過もよく合う。 薬剤の副作用を疑うときは、①その薬剤で報告の多い副作用か、②薬剤開始と症状出現の時間的関係が合うか、を確認するのが基本である。両方を満たすのはカルバマゼピンのみであり、最も可能性が高い。
治療上の対応
原因薬剤であるカルバマゼピンは中止し、三叉神経痛には他の治療（神経ブロックや微小血管減圧術の検討など）を考える。高齢者、高用量、利尿薬との併用などは薬剤性低Na血症のリスクを高める。
選択肢考察
- ×a. β遮断薬
β遮断薬は本例では慢性心房細動の心拍数調節や高血圧に対して長期間使われている。主な副作用は徐脈、房室ブロック、心不全の増悪、気管支攣縮、低血糖症状のマスクなどであり、SIADHや低Na血症の原因となる薬剤としては一般的でない。24年前から内服しており、最近の発症との時間的関連もない。
- ×b. スタチン
スタチン（HMG-CoA還元酵素阻害薬）の代表的な副作用は筋肉痛、横紋筋融解症、肝機能障害であり、SIADHの原因とはなりにくい。脂質異常症治療薬ではフィブラート系のクロフィブラートがSIADHの原因薬剤として知られるが、スタチンとは別の薬剤群である。本例でもCK上昇などの情報はなく、長期内服中で時間経過も合わない。
- ×c. ワルファリン
ワルファリンはビタミンK依存性凝固因子の産生を抑える抗凝固薬で、主な副作用は出血である。本例のように意識障害があれば頭蓋内出血を真っ先に心配すべき薬剤ではあるが、ワルファリン自体がバソプレシン分泌を促してSIADHを起こすことはない。また、頭蓋内出血によるSIADHであれば瞳孔異常や局在徴候を伴うことが多く、本例の神経所見とは合わない。
- ○d. カルバマゼピン
カルバマゼピンは抗てんかん薬であり、三叉神経痛の第一選択薬でもある。視床下部からのバソプレシン分泌を促すとともに、腎集合管のバソプレシンへの反応性を高めることで自由水の貯留を招き、SIADHによる低Na血症を起こすことがよく知られている。特に高齢者で起こりやすい。本例では2か月前に開始され、その約1か月後から倦怠感が出現しており、時間的関係も合致する。同様の機序をもつ薬剤には、オクスカルバゼピン、バルプロ酸、三環系抗うつ薬、SSRI、ハロペリドールやクロルプロマジンなどの抗精神病薬、ビンクリスチン・シスプラチン・シクロホスファミドなどの抗悪性腫瘍薬がある。
- ×e. カルシウム拮抗薬
カルシウム拮抗薬は高血圧や心拍数調節目的で使われ、主な副作用は顔面紅潮、頭痛、下腿浮腫、歯肉増殖、（非ジヒドロピリジン系では）徐脈などである。SIADHの原因となることはまれで、長期内服中であり、最近の症状出現とも時間的関連がない。
SIADHをきたす主な薬剤
・抗てんかん薬：カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、バルプロ酸 ・抗うつ薬：三環系抗うつ薬、SSRI（選択的セロトニン再取り込み阻害薬）、SNRI ・抗精神病薬：ハロペリドール、クロルプロマジンなど ・抗悪性腫瘍薬：ビンクリスチン、シスプラチン、シクロホスファミド、メトトレキサートなど ・その他：インターフェロン、クロフィブラート、プロトンポンプ阻害薬、MDMA（違法薬物）など 機序は、バソプレシン分泌を刺激するもの、腎でのバソプレシン作用を増強するもの、両方をもつものがある。なお、サイアザイド系利尿薬もSIADHに類似した低Na血症を起こしやすく、高齢者では特に注意が必要である。
カルバマゼピンの注意すべき副作用・相互作用
・低Na血症（SIADH） ・重症薬疹：Stevens-Johnson症候群、中毒性表皮壊死症、薬剤性過敏症症候群（DIHS）。日本人ではHLA-A*31:01保有者でリスクが高い。 ・血液障害：再生不良性貧血、無顆粒球症 ・眠気、めまい、複視、運動失調 ・強力な肝薬物代謝酵素（CYP3A4など）誘導作用があり、ワルファリンやカルシウム拮抗薬などの血中濃度を下げる。本例のように併用薬が多い高齢者では、ワルファリンの効果減弱（PT-INRの低下）にも注意が必要である。
三叉神経痛
三叉神経の支配領域に、洗顔・歯みがき・会話などで誘発される数秒〜数分の電撃痛を反復する。多くは血管による三叉神経根の圧迫が原因である。薬物治療ではカルバマゼピンが第一選択で、効果不十分や副作用で継続困難な場合は微小血管減圧術、神経ブロック、ガンマナイフなどが検討される。
POINT
・高齢者の低Na血症では、まず内服薬を確認し、最近開始・増量された薬剤に注目する。 ・カルバマゼピンはSIADHをきたす代表的な薬剤であり、三叉神経痛やてんかんで使われる。 ・薬剤性を疑う根拠は「その副作用が知られているか」と「開始時期と発症時期が合うか」の2点である。 ・SIADHの原因薬剤として、抗てんかん薬、抗うつ薬（三環系・SSRI）、抗精神病薬、抗悪性腫瘍薬（ビンクリスチン、シスプラチン、シクロホスファミド）を覚えておく。 ・治療の第一歩は原因薬剤の中止である。