温泉帰りの重症肺炎―細胞の中に潜むレジオネラには「中に届く」抗菌薬を
第108回医師国家試験 D問題 第55問
国試問題にチャレンジ
52歳の男性。発熱と咳嗽とを主訴に来院した。3日前から39.2℃の発熱が出現し，市販の総合感冒薬を内服したが症状が改善しなかった。昨日から咳嗽，喀痰および息切れを自覚するようになり受診した。既往歴と家族歴とに特記すべきことはない。ペットは飼育していない。1週前に温泉に行ったという。意識は清明。体温38.5℃。脈拍96/分，整。血圧142/84 mmHg。呼吸数30/分。SpO2 93％（リザーバー付マスク10 L/分酸素投与下）。心音に異常を認めない。右胸部にfine cracklesとcoarse cracklesとを聴取する。血液所見：赤血球390万，Hb 13.8 g/dL，Ht 39％，白血球8,300（桿状核好中球8％，分葉核好中球79％，好酸球1％，単球2％，リンパ球10％），血小板24万。血液生化学所見：総蛋白5.6 g/dL，アルブミン2.8 g/dL，AST 40 IU/L，ALT 38 IU/L，LD 340 IU/L（基準176～353），CK 350 IU/L（基準30～140），尿素窒素27 mg/dL，クレアチニン0.9 mg/dL，Na 128 mEq/L，K 3.6 mEq/L，Cl 102 mEq/L。CRP 35 mg/dL。喀痰のヒメネス〈Gimenez〉染色標本で桿菌を認める。胸部エックス線写真にて右中下肺野に浸潤影を認める。肺野条件の胸部単純CTを別に示す。 抗菌薬として適切なのはどれか。2つ選べ。
- a.セファロスポリン系
- b.ニューキノロン系
- c.マクロライド系
- d.カルバペネム系
- e.ペニシリン系
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
温泉などの水環境への曝露、急速に進行する重症肺炎、低Na血症やCK上昇などの肺外病変、グラム染色では染まりにくくヒメネス染色で見える桿菌は、レジオネラ肺炎を示唆します。レジオネラは肺胞マクロファージ内で増殖する細胞内寄生菌であるため、細胞内移行性の高いニューキノロン系やマクロライド系が第一選択となり、重症例では静脈内投与を行います。ペニシリン系、セファロスポリン系、カルバペネム系といったβ-ラクタム系やアミノグリコシド系は細胞内に移行しにくく無効で、広域だからといってカルバペネム系を単独で使うと悪化を招きます。診断には尿中抗原検査（主に血清群1のみ検出）、BCYEα培地での培養、遺伝子検査を組み合わせ、4類感染症として直ちに届け出ます。病原体の性質から抗菌薬の効き方を考える習慣は、市中肺炎の経験的治療を組み立てるうえで欠かせない基礎となります。
解答・解説
正解はb, cです
所見の整理
・3日前からの39℃台の高熱に、昨日から咳嗽・喀痰・息切れが加わった急性の呼吸器感染症である。右胸部にfine crackles（細かい断続性ラ音）とcoarse crackles（粗い断続性ラ音）を聴取し、胸部X線写真で右中下肺野に浸潤影がある。市中肺炎と考えられる。 ・1週前に温泉に行っている。温泉・循環式浴槽・噴水・冷却塔などの水を使う環境は、レジオネラ属菌の代表的な感染源である。レジオネラ症の潜伏期は2〜10日程度で、時間の経過も合う。 ・呼吸数30/分で、リザーバー付マスク10 L/分の高流量酸素を投与してもSpO2 93％と、強い呼吸不全がある。数日で重症化しており、レジオネラ肺炎に典型的な進み方である。 ・体温38.5℃に対して脈拍96/分と、熱の高さの割に脈が速くない（比較的徐脈）。レジオネラ肺炎などの細胞内寄生菌感染症でみられることがある所見である。 ・血液検査：Na 128 mEq/Lの低ナトリウム血症、CK 350 IU/Lの上昇（筋障害・横紋筋融解）、尿素窒素27 mg/dLの上昇（脱水や腎障害）、AST・ALTの軽度上昇、CRP 35 mg/dLの著明な上昇、低アルブミン血症。低Na血症、CK上昇、肝機能異常、腎障害など肺以外の臓器にも異常が出ることがレジオネラ肺炎の特徴である。白血球数は8,300と大きくは増えていないが、好中球の割合が高く、桿状核好中球も増えている（左方移動）。 ・喀痰のヒメネス（Gimenez）染色で桿菌を認める。レジオネラはグラム陰性桿菌だが、グラム染色では染まりにくい。ヒメネス染色はレジオネラを赤く染め出せる染色法で、ここで桿菌が見えることはレジオネラを強く示唆する。 ・胸部CTでは右肺（下葉S6を中心とする領域）に浸潤影があり、肺区域の境界を越えて広がっている。
診断
温泉への曝露、急速に進む重症肺炎、比較的徐脈、低Na血症・CK上昇などの肺以外の臓器障害、ヒメネス染色で見える桿菌から、レジオネラ肺炎と診断できる。確定には尿中抗原検査（主に血清群1を検出）、BCYEα培地（活性炭と酵母エキスを含む特殊な培地）での培養、遺伝子検査（LAMP法など）を行う。
設問の考え方
レジオネラは、肺胞マクロファージなどの細胞の中で増える細胞内寄生菌である。したがって、細胞の中によく入る（細胞内移行性の高い）抗菌薬でなければ効かない。細胞内に移行しにくいβ-ラクタム系（ペニシリン系、セファロスポリン系、カルバペネム系）やアミノグリコシド系は、試験管内では効いても臨床的には効果がない。有効なのはニューキノロン系とマクロライド系で、特に重症例ではレボフロキサシンなどのニューキノロン系やアジスロマイシンの静脈内投与が第一選択となる。
選択肢考察
- ×a. セファロスポリン系
セファロスポリン系はβ-ラクタム系抗菌薬で、細菌の細胞壁（ペプチドグリカン）の合成を妨げて殺菌する。ヒトの細胞の中にはほとんど入らないため、細胞内で増えるレジオネラには効かない。市中肺炎で原因菌がわからないときに、セフトリアキソンなどのβ-ラクタム系を使う場合は、非定型病原体（レジオネラ、マイコプラズマ、クラミジア）をカバーするためにマクロライド系などを併用する必要がある。
- ○b. ニューキノロン系
ニューキノロン系（レボフロキサシン、シプロフロキサシンなど）は細菌のDNAジャイレースとトポイソメラーゼⅣを阻害して殺菌する。細胞内や肺組織への移行性がよく、レジオネラに対して強い殺菌作用を示すため、レジオネラ肺炎の第一選択薬の一つである。特に本例のような重症例では、静脈内投与が推奨される。
- ○c. マクロライド系
マクロライド系（アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン）は細菌リボソームの50Sサブユニットに結合して蛋白合成を阻害する。細胞内への移行性がよく、組織内濃度も高くなるため、レジオネラ肺炎の第一選択薬の一つである。中でもアジスロマイシンは抗菌力が強く、静脈内投与もできるため重症例でも使われる。重症例ではリファンピシンを併用することもある。
- ×d. カルバペネム系
カルバペネム系（メロペネムなど）はβ-ラクタム系の中で最も抗菌範囲が広いが、細胞内には移行しにくいため、細胞内寄生菌のレジオネラには効かない。重症肺炎だからといってカルバペネム系を単独で使うと、レジオネラ肺炎は悪化してしまう。重症市中肺炎で経験的にカルバペネム系などを使う場合も、レジオネラを想定してニューキノロン系やマクロライド系を併用することが重要である。
- ×e. ペニシリン系
ペニシリン系（アンピシリン、スルバクタム・アンピシリンなど）は肺炎球菌などによる細菌性肺炎には有効だが、β-ラクタム系で細胞内に移行しにくく、レジオネラには効かない。また、細胞壁のないマイコプラズマや、細胞内寄生菌のクラミジアにも効かない。
レジオネラ症の概要
・原因菌：Legionella pneumophila（特に血清群1）が大部分を占める。グラム陰性桿菌だがグラム染色で染まりにくい。自然界では水中のアメーバの中で増える。 ・感染経路：菌を含む霧状の水（エアロゾル）を吸い込んで感染する。感染源は温泉・循環式浴槽、24時間風呂、加湿器、冷却塔、噴水など。腐葉土などの土壌から感染するL. longbeachaeもある。ヒトからヒトへはうつらない。 ・病型：重症の肺炎を起こすレジオネラ肺炎と、発熱や倦怠感などインフルエンザのような症状だけで自然に治るポンティアック熱がある。 ・かかりやすい人：高齢者、男性、喫煙者、大量飲酒者、糖尿病、免疫抑制状態の人など。 ・感染症法では4類感染症に指定されており、診断したら直ちに保健所へ届け出る。
レジオネラ肺炎を疑う手がかり
・温泉、循環式浴槽などへの曝露歴 ・急速に進行する重症の肺炎、β-ラクタム系抗菌薬が効かない肺炎 ・比較的徐脈、意識障害などの神経症状、下痢などの消化器症状 ・低Na血症、低P血症、CK上昇（横紋筋融解）、肝機能異常、腎障害、血尿・蛋白尿
診断法
・尿中抗原検査：迅速で簡便だが、主に血清群1しか検出できないため、陰性でも否定はできない。 ・培養：BCYEα培地（活性炭と酵母エキスを含み、菌の発育に必要なL-システインや鉄を加えた培地）で数日かけて培養する。 ・喀痰の染色：ヒメネス染色、鍍銀染色（Dieterle染色など）。 ・遺伝子検査：LAMP法、PCR法。 ・血清抗体価の上昇（回復期と急性期のペア血清で比べる）。
細胞内寄生菌と抗菌薬
細胞内寄生菌には、細胞の中によく入る抗菌薬を使う。 ・レジオネラ、クラミジア（クラミドフィラ）：マクロライド系、ニューキノロン系、テトラサイクリン系が有効。 ・マイコプラズマ：細胞壁がないためβ-ラクタム系が効かない。マクロライド系が第一選択（耐性菌ではテトラサイクリン系やニューキノロン系）。 ・β-ラクタム系とアミノグリコシド系は細胞内に入りにくいため、これらの病原体には効かない。
市中肺炎の重症度評価（A-DROP）
日本呼吸器学会の指標で、Age（男性70歳以上、女性75歳以上）、Dehydration（BUN 21 mg/dL以上または脱水あり）、Respiration（SpO2 90％以下またはPaO2 60 Torr以下）、Orientation（意識障害）、Pressure（収縮期血圧90 mmHg以下）の5項目で重症度を評価する。本例は脱水（BUN 27 mg/dL）があり、高流量酸素投与下でもSpO2 93％と強い低酸素血症があるため、入院（呼吸状態によっては集中治療室）での治療が必要な重症肺炎と考えられる。
POINT
・温泉などの水環境への曝露＋急速に進む重症肺炎＋低Na血症・CK上昇＋比較的徐脈では、レジオネラ肺炎を疑う。 ・レジオネラはグラム染色で染まりにくく、ヒメネス染色や鍍銀染色で見える。診断には尿中抗原検査（主に血清群1）やBCYEα培地での培養を使う。 ・レジオネラは細胞内寄生菌であり、ニューキノロン系・マクロライド系が有効。β-ラクタム系（ペニシリン系・セファロスポリン系・カルバペネム系）やアミノグリコシド系は無効。 ・レジオネラ症は4類感染症で、直ちに届け出る。