精査を終えた今こそ炎症の根を断つ―成人Still病の初期治療はステロイド
第106回医師国家試験 B問題 第54問（連問）
国試問題にチャレンジ
連問の共通文
次の文を読み，52～54の問いに答えよ。 72歳の女性。発熱と皮疹とを主訴に娘に伴われて来院した。 現病歴：1か月前から上半身の皮疹と発熱とがみられるようになった。発熱とともに皮疹が出現し，解熱とともに皮疹が消失するということが連日繰り返された。2週前から起床時に膝の痛みがあった。一昨日から発熱のピークが39℃を超えるようになったため受診した。 既往歴：18歳時に虫垂炎で手術。45歳時に子宮筋腫を指摘された。 生活歴：夫と娘との3人暮らし。 家族歴：母親が心筋梗塞のため75歳で死亡。 現症：意識は清明。身長155 cm，体重58 kg。体温39.1℃。脈拍60/分，整。血圧162/70 mmHg。呼吸数18/分。SpO2 96％（room air）。皮膚は湿潤である。咽頭に発赤を認めない。眼瞼結膜は貧血様である。眼球結膜に黄染を認めない。前頸部から前胸部にかけて淡い紅斑を認める。右後頸部で無痛性のリンパ節腫脹を認める。心音と呼吸音とに異常を認めない。腹部は平坦，軟で，右肋骨弓下に肝を3 cm触知する。両側の膝関節に腫脹を認めない。 検査所見：赤沈120 mm/1時間。血液所見：赤血球368万，Hb 10.1 g/dL，Ht 38％，白血球14,260，血小板41万。血液生化学所見：総蛋白6.5 g/dL，アルブミン2.9 g/dL，尿素窒素7.0 mg/dL，クレアチニン0.6 mg/dL，尿酸7.2 mg/dL，総コレステロール226 mg/dL，トリグリセリド130 mg/dL，総ビリルビン0.9 mg/dL，AST 120 IU/L，ALT 74 IU/L，LD 776 IU/L（基準176～353），ALP 630 IU/L（基準115～359），γ-GTP 108 IU/L（基準8～50），CK 21 IU/L（基準30～140），Na 137 mEq/L，K 4.4 mEq/L，Cl 97 mEq/L。フェリチン50,800 ng/mL（基準20～120）。免疫学所見：CRP 12 mg/dL。HTLV-1抗体陰性，HIV抗体陰性，HA抗体陰性，HBs抗原・抗体陰性，HCV抗体陰性，EBV抗体陰性。リウマトイド因子〈RF〉陰性，抗核抗体20倍（基準20以下），可溶性IL-2受容体基準範囲内。胸部エックス線写真で心胸郭比50％。骨髄血塗抹染色標本で異常所見を認めない。胸腹部造影CTで頸部，鎖骨上，縦隔，傍大動脈領域および骨盤腔内に多数のリンパ節腫脹を認める。頸部リンパ節生検で悪性所見を認めない。
現時点の対応として最も適切なのはどれか。
- a.クーリング
- b.肝庇護薬の投与
- c.経口抗菌薬の投与
- d.副腎皮質ステロイドの投与
- e.非ステロイド性抗炎症薬〈NSAIDs〉の投与
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
成人Still病は炎症性サイトカインの過剰による自己炎症性疾患で、感染症や悪性腫瘍の除外が済み診断が確定した段階では、病態そのものを抑える治療が求められます。高熱、肝障害、リンパ節腫脹・肝腫大、フェリチン著明高値など全身症状が強い例では、副腎皮質ステロイド（プレドニゾロン0.5〜1mg/kg/日程度）が治療の中心です。クーリングや肝庇護薬は対症療法にとどまり、NSAIDsは軽症例に限られ、感染症が否定的な状況で抗菌薬は無効です。ステロイド抵抗性ではステロイドパルス、メトトレキサート・シクロスポリン、トシリズマブなどを追加し、ステロイドの副作用対策や血球貪食症候群・DICへの警戒も欠かせません。「今どの段階にいるか」を見極めて対症療法と原因治療を使い分ける視点は、あらゆる疾患の初期対応に通じます。
解答・解説
正解はdです
所見の整理と診断
72歳女性。1か月続く発熱（最近はピーク39℃超）と、発熱に連動して出没する上半身の淡い紅斑、2週間の膝関節痛がある。無痛性リンパ節腫脹と肝腫大を認め、白血球14,260/μL、CRP 12mg/dL、赤沈120mm/1時間と炎症反応が強く、肝酵素が上昇し、フェリチンは50,800ng/mLと著明高値である。RF陰性・抗核抗体は基準内、ウイルス抗体（HIV、HTLV-1、肝炎ウイルス、EBV）陰性、可溶性IL-2受容体正常、骨髄塗抹標本・リンパ節生検に異常がない。感染症・悪性リンパ腫・他の膠原病が除外されており、成人Still病（AOSD）と診断する。
設問の考え方
本問は「現時点」での対応を問う。本例ではすでに造影CT、骨髄検査、リンパ節生検まで行われて感染症や悪性腫瘍の除外が済み、診断が確定した段階にある。したがって求められるのは対症療法ではなく、病態そのもの（サイトカイン過剰による全身炎症）を抑える治療である。 成人Still病の治療は重症度に応じて選ぶ。軽症で関節症状が中心ならNSAIDsから始めることもあるが、NSAIDsのみで制御できる例は一部にとどまる。本例は39℃を超える高熱、肝障害、リンパ節腫脹・肝腫大を伴い、フェリチンも著明高値で、病勢が強い。このような例では副腎皮質ステロイド（プレドニゾロン0.5～1mg/kg/日程度）を投与するのが基本であり、放置すると血球貪食症候群やDICに進展するおそれもある。ステロイド抵抗性の場合は、ステロイドパルス療法、メトトレキサートやシクロスポリンなどの免疫抑制薬、IL-6受容体抗体トシリズマブなどを追加する。
選択肢考察
- ×a. クーリング
クーリング（体表の冷却）は発熱時の一般的なケアとして行ってよいが、患者の苦痛を和らげる対症的な支持療法にすぎず、成人Still病の炎症そのものを抑える効果はない。来院直後で原因がまだ不明な段階なら初期対応になりうるが、本例は精査が済み診断に至った段階であり、「現時点で最も適切な対応」とはいえない。
- ×b. 肝庇護薬の投与
本例の肝障害は成人Still病の全身炎症に伴う二次的なものであり、ステロイドで炎症が抑えられれば肝酵素も改善していく。肝庇護薬（ウルソデオキシコール酸やグリチルリチン製剤など）は投与しても支障はないが、原因に対する治療ではなく効果も乏しい。
- ×c. 経口抗菌薬の投与
各種検査で感染症は否定的であり、成人Still病の発熱に抗菌薬は無効である。なお、大量ステロイド投与中はニューモシスチス肺炎の予防にST合剤（スルファメトキサゾール・トリメトプリム）を併用することがあるが、これは合併症予防であって主たる治療ではない。
- ○d. 副腎皮質ステロイドの投与
成人Still病で高熱、肝障害、リンパ節腫脹・肝腫大、フェリチン著明高値など全身症状が強い例では、副腎皮質ステロイド（プレドニゾロン0.5～1mg/kg/日程度）が治療の中心となる。炎症性サイトカインの産生を広く抑え、多くの例で速やかに解熱し、皮疹・関節痛・肝障害も改善する。効果が不十分なら、ステロイドパルス療法や、メトトレキサート・シクロスポリンなどの免疫抑制薬、トシリズマブ（IL-6受容体抗体）を併用する。血球貪食症候群やDICを合併すると予後が悪化するため、早期に炎症を鎮めることが重要である。
- ×e. 非ステロイド性抗炎症薬〈NSAIDs〉の投与
NSAIDsは軽症例や関節症状が主体の例で最初に試みられることがあり、解熱・鎮痛に一定の効果はあるが、単独で病勢を抑えられる例は少ない。本例のように高熱・肝障害・フェリチン著明高値を伴う活動性の高い例では不十分であり、肝障害を悪化させるおそれもある。ステロイドが優先される。
成人Still病の治療の流れ
①軽症（関節症状主体など）：NSAIDsで経過をみることがあるが、効果は限られる。 ②中等症～重症（高熱、肝障害、漿膜炎、フェリチン高値など）：副腎皮質ステロイド（プレドニゾロン0.5～1mg/kg/日）。 ③重症・難治例、血球貪食症候群（MAS）合併例：メチルプレドニゾロンによるステロイドパルス療法。 ④ステロイド抵抗性・減量困難例：メトトレキサート、シクロスポリンなどの免疫抑制薬、生物学的製剤のトシリズマブ（IL-6受容体抗体、わが国で成人Still病に承認）。海外ではIL-1阻害薬（アナキンラ、カナキヌマブ）も用いられる。
ステロイド治療時の注意
・感染症（ニューモシスチス肺炎予防のST合剤など） ・骨粗鬆症（ビスホスホネート製剤の併用） ・耐糖能異常、消化性潰瘍、高血圧（本例は血圧162/70mmHgと高めであり留意） ・減量中の再燃
予後
病型は、1回の発作で終わる単周期型、寛解と再燃を繰り返す多周期型、関節炎が遷延する慢性関節型に分けられる。多くは治療によく反応するが、血球貪食症候群やDICを合併すると重篤となり、長期の炎症持続により二次性（AA）アミロイドーシスをきたすことがある。
POINT
・診断が確定した成人Still病で全身症状が強ければ、副腎皮質ステロイド（プレドニゾロン0.5～1mg/kg/日）が第一選択 ・NSAIDs単独は軽症例に限られ、効果も不十分なことが多い ・難治例：ステロイドパルス、メトトレキサート、シクロスポリン、トシリズマブ ・クーリング、肝庇護薬、NSAIDsはいずれも対症療法 ・合併症：血球貪食症候群（MAS）、DIC、二次性アミロイドーシス