フェリチンが叫ぶ「サイトカインの嵐」―成人Still病の治療標的はIL-6
第120回医師国家試験 C問題 第66問（連問）
国試問題にチャレンジ
連問の共通文
次の文を読み，64～66の問いに答えよ。 22歳の女性。発熱を主訴に来院した。 現病歴：2週間前から39℃を超える発熱が連日出現し，1週間前に自宅近くの診療所を受診した。解熱鎮痛薬と抗菌薬が処方されたが，その後も発熱が続き，咽頭痛，膝と手指の関節痛も出現したため，受診した。 既往歴：3歳時に肺炎。 生活歴：喫煙歴はない。飲酒は機会飲酒。 家族歴：特記すべきことはない。 現症：意識は清明。体温39.4℃。脈拍112/分，整。血圧98/50mmHg。呼吸数22/分。SpO2 96％（room air）。眼瞼結膜と眼球結膜とに異常を認めない。心音と呼吸音とに異常を認めない。左肋骨弓下に脾を1cm触知する。両膝と近位指節間関節とに腫脹と圧痛を認める。四肢に径1～2cmの淡い紅斑を複数認める。皮膚硬化を認めない。 検査所見：尿所見：蛋白（－），糖（－），潜血（－），沈渣に異常を認めない。血液所見：赤血球422万，Hb 11.2g/dL，Ht 42％，網赤血球2.2％，白血球16,300（桿状核好中球15％，分葉核好中球70％，単球6％，リンパ球9％），血小板36万。血液生化学所見：総蛋白7.5g/dL，アルブミン3.5g/dL，IgG 1,614mg/dL（基準861～1,747），IgA 166mg/dL（基準93～393），IgM 166mg/dL（基準50～269），総ビリルビン0.4mg/dL，直接ビリルビン0.2mg/dL，AST 288U/L，ALT 165U/L，LD 322U/L（基準124～222），ALP 126U/L（基準38～113），γ-GT 32U/L（基準9～32），CK 66U/L（基準41～153），尿素窒素22mg/dL，クレアチニン0.6mg/dL，尿酸4.9mg/dL，血糖98mg/dL，TSH 3.6μU/mL（基準0.2～4.0），FT3 2.8pg/mL（基準2.3～4.3），FT4 1.6ng/dL（基準0.8～2.2），フェリチン2,266ng/mL（基準20～120）。免疫血清学所見：CRP 12.2mg/dL，抗核抗体陰性，リウマトイド因子〈RF〉陰性，抗SS-A抗体陰性，C3 132mg/dL（基準52～112），C4 51mg/dL（基準16～51）。血液培養は陰性。
この疾患の治療標的となるサイトカインはどれか。
- a.IFN-α
- b.IL-6
- c.IL-17
- d.IL-23
- e.TNF-α
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生まとめ
抗菌薬無効の高熱、関節炎、淡い紅斑、脾腫、好中球優位の白血球増加、肝障害、著明なフェリチン高値がそろい、自己抗体陰性・補体低下なし・血液培養陰性であれば成人Still病を考えます。病態の中心は自然免疫の過剰活性化で、IL-6は急性期蛋白（CRP、フェリチンなど）の産生や発熱・貧血に関与するため、難治例では抗IL-6受容体抗体トシリズマブが用いられます。治療の基本は副腎皮質ステロイドで、効果不十分ならメトトレキサートやシクロスポリンを併用します。IFN-αはSLE、IL-17・IL-23は乾癬や炎症性腸疾患、TNF-αは関節リウマチなどと、サイトカインと標的疾患を対応させて整理しておくことが重要です。IL-6阻害中はCRPや発熱で感染症を捉えにくくなる点も、実臨床で必ず意識しておきたい注意点です。
解答・解説
正解はbです
診断の確認
22歳の女性に、次の所見がみられる。 ・2週間続く39℃超の発熱で、抗菌薬は無効 ・咽頭痛 ・膝とPIP関節の多関節炎 ・脾腫 ・四肢の淡い紅斑 ・好中球優位の白血球増加 ・肝障害 ・フェリチン2,266ng/mLという著明な高値 自己抗体（抗核抗体・リウマトイド因子・抗SS-A抗体）は陰性で、補体の低下もなく、血液培養も陰性である。以上から、感染症と自己抗体陽性の膠原病は否定的であり、成人Still病と診断される。
病態と治療標的
成人Still病では、自然免疫系が過剰に活性化している。マクロファージや好中球が中心となり、IL-1β・IL-6・IL-18などの炎症性サイトカインが大量に産生される。 ・IL-6の作用：肝臓に働いてCRPやフェリチンなどの急性期蛋白の産生を増やす一方、アルブミンの合成を抑える。発熱、全身倦怠感、貧血（ヘプシジン増加による鉄利用障害）にも関与する。本例のCRP・フェリチン高値、補体の上昇、アルブミン低下傾向は、この作用で説明できる。 ・治療の流れ：第一選択は副腎皮質ステロイド（プレドニゾロン0.5～1mg/kg/日程度。重症例ではステロイドパルス療法）である。効果が不十分な場合や減量で再燃する場合には、メトトレキサートやシクロスポリンなどの免疫抑制薬を併用する。 ・生物学的製剤：それでも難治な例に対して、わが国では抗IL-6受容体抗体のトシリズマブが保険適用となっている。IL-6の働きを受容体の段階で阻害し、解熱・炎症反応の改善やステロイドの減量が期待できる。 したがって、本疾患の治療標的となるサイトカインはIL-6である。
選択肢考察
- ×a. IFN-α
IFN-α（インターフェロンα）はⅠ型インターフェロンの一つである。主に形質細胞様樹状細胞がウイルス感染に反応して大量に産生し、抗ウイルス作用を担う。SLEでは、Ⅰ型IFNの作用が亢進した状態（IFNシグネチャー）が病態の中心となる。SLEの治療薬として、Ⅰ型IFN受容体に対する抗体（アニフロルマブ）が使われている。成人Still病の主な治療標的ではない。
- ○b. IL-6
IL-6は、マクロファージ・T細胞・B細胞・線維芽細胞・血管内皮細胞などが産生する炎症性サイトカインである。肝臓に働いて急性期蛋白（CRP、フェリチン、フィブリノゲン、血清アミロイドAなど）の産生を促し、発熱や貧血にも関与する。成人Still病では血中IL-6が上昇し、病勢と関連する。ステロイドや免疫抑制薬で十分な効果が得られない成人Still病には、抗IL-6受容体抗体トシリズマブがわが国で保険適用となっている。トシリズマブは関節リウマチ、全身型若年性特発性関節炎、Castleman病、高安動脈炎、巨細胞性動脈炎などにも用いられる。なお、トシリズマブ投与中はIL-6の作用が抑えられるため、感染症を起こしてもCRPが上がりにくく発熱も目立たない。感染症の見逃しに注意が必要である。
- ×c. IL-17
IL-17は、ヘルパーT細胞のサブセットであるTh17細胞などが産生する。好中球の動員や上皮細胞からの炎症性物質の産生を促す。抗IL-17A抗体（セクキヌマブ、イキセキズマブなど）や抗IL-17受容体A抗体（ブロダルマブ）は、尋常性乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎などに用いられる。成人Still病の治療標的ではない。
- ×d. IL-23
IL-23は樹状細胞やマクロファージが産生し、Th17細胞の維持・増殖を促す。IL-23/IL-17経路の上流にあたるサイトカインである。IL-23を標的とする製剤には、IL-23のp19サブユニットに対する抗体（グセルクマブ、リサンキズマブなど）と、IL-12/23に共通するp40サブユニットに対する抗体（ウステキヌマブ）がある。これらは乾癬やCrohn病・潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患に用いられる。成人Still病の治療標的ではない。
- ×e. TNF-α
TNF-α（腫瘍壊死因子α）は、主にマクロファージやT細胞が産生する強力な炎症性サイトカインである。TNF阻害薬（インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプトなど）は、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、Behçet病などに用いられる。成人Still病でも慢性の関節炎が主体の例で使われることがある。しかし全身症状への効果は限られ、わが国で成人Still病の治療標的として位置づけられているのはIL-6である。
成人Still病の治療
①非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）：軽症例で用いるが、単独で十分な効果が得られることは少ない。 ②副腎皮質ステロイド：治療の中心である。プレドニゾロン0.5～1mg/kg/日程度で始め、重症例やマクロファージ活性化症候群（MAS）の合併例ではステロイドパルス療法を行う。 ③免疫抑制薬：ステロイド抵抗例や減量困難例では、メトトレキサート（関節炎が主体の例）やシクロスポリン（MAS合併例など）を併用する。 ④生物学的製剤：難治例に対して、抗IL-6受容体抗体トシリズマブを用いる。海外では、IL-1を標的とする薬剤（アナキンラ、カナキヌマブ）も用いられる。
主なサイトカインと標的薬・適応疾患の整理
・Ⅰ型IFN（IFN-α）：アニフロルマブ（抗Ⅰ型IFN受容体抗体）→ SLE ・IL-6：トシリズマブ、サリルマブ（抗IL-6受容体抗体）→ 関節リウマチ、成人Still病、全身型若年性特発性関節炎、Castleman病、高安動脈炎・巨細胞性動脈炎、サイトカイン放出症候群など ・IL-17：セクキヌマブ、イキセキズマブ、ブロダルマブ → 乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎 ・IL-23：グセルクマブ、リサンキズマブ（p19）、ウステキヌマブ（p40、IL-12/23）→ 乾癬、炎症性腸疾患 ・TNF-α：インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプトなど → 関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、強直性脊椎炎、Behçet病 ・IL-1β：カナキヌマブ → クリオピリン関連周期熱症候群などの自己炎症性疾患
IL-6阻害薬使用時の注意
IL-6を阻害すると、CRP上昇や発熱が起こりにくくなる。そのため、感染症を合併しても炎症所見がはっきりしないことがある。症状や画像所見を丁寧に評価する必要がある。
POINT
・成人Still病の治療の基本は副腎皮質ステロイドであり、効果不十分な場合はメトトレキサートやシクロスポリンを併用する。 ・難治例では、抗IL-6受容体抗体トシリズマブ（標的：IL-6）を用いる。 ・IL-6はCRP・フェリチンなどの急性期蛋白の産生を促す。 ・標的と疾患の対応：IFN-α（Ⅰ型IFN）はSLE、IL-17・IL-23は乾癬など、TNF-αは関節リウマチ・炎症性腸疾患など。