抗菌薬が効かない高熱とフェリチン2,000超―成人Still病で探すべき身体所見
第120回医師国家試験 C問題 第64問（連問）
国試問題にチャレンジ
連問の共通文
次の文を読み，64～66の問いに答えよ。 22歳の女性。発熱を主訴に来院した。 現病歴：2週間前から39℃を超える発熱が連日出現し，1週間前に自宅近くの診療所を受診した。解熱鎮痛薬と抗菌薬が処方されたが，その後も発熱が続き，咽頭痛，膝と手指の関節痛も出現したため，受診した。 既往歴：3歳時に肺炎。 生活歴：喫煙歴はない。飲酒は機会飲酒。 家族歴：特記すべきことはない。 現症：意識は清明。体温39.4℃。脈拍112/分，整。血圧98/50mmHg。呼吸数22/分。SpO2 96％（room air）。眼瞼結膜と眼球結膜とに異常を認めない。心音と呼吸音とに異常を認めない。左肋骨弓下に脾を1cm触知する。両膝と近位指節間関節とに腫脹と圧痛を認める。四肢に径1～2cmの淡い紅斑を複数認める。皮膚硬化を認めない。 検査所見：尿所見：蛋白（－），糖（－），潜血（－），沈渣に異常を認めない。血液所見：赤血球422万，Hb 11.2g/dL，Ht 42％，網赤血球2.2％，白血球16,300（桿状核好中球15％，分葉核好中球70％，単球6％，リンパ球9％），血小板36万。血液生化学所見：総蛋白7.5g/dL，アルブミン3.5g/dL，IgG 1,614mg/dL（基準861～1,747），IgA 166mg/dL（基準93～393），IgM 166mg/dL（基準50～269），総ビリルビン0.4mg/dL，直接ビリルビン0.2mg/dL，AST 288U/L，ALT 165U/L，LD 322U/L（基準124～222），ALP 126U/L（基準38～113），γ-GT 32U/L（基準9～32），CK 66U/L（基準41～153），尿素窒素22mg/dL，クレアチニン0.6mg/dL，尿酸4.9mg/dL，血糖98mg/dL，TSH 3.6μU/mL（基準0.2～4.0），FT3 2.8pg/mL（基準2.3～4.3），FT4 1.6ng/dL（基準0.8～2.2），フェリチン2,266ng/mL（基準20～120）。免疫血清学所見：CRP 12.2mg/dL，抗核抗体陰性，リウマトイド因子〈RF〉陰性，抗SS-A抗体陰性，C3 132mg/dL（基準52～112），C4 51mg/dL（基準16～51）。血液培養は陰性。
この患者で認める可能性が高い身体所見はどれか。
- a.脱毛
- b.手指潰瘍
- c.舌乳頭萎縮
- d.Gottron徴候
- e.リンパ節腫大
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
若年者で抗菌薬が効かない高熱が続き、関節炎、淡い紅斑、咽頭痛、好中球優位の白血球増加、肝障害、フェリチンの著明高値がそろい、RF・抗核抗体が陰性であれば成人Still病を考えます。本疾患は自然免疫系の過剰な活性化による全身性炎症性疾患で、網内系の活性化を反映してリンパ節腫脹や肝脾腫がよくみられ、山口らの分類基準でも小項目に含まれています。脱毛はSLE、手指潰瘍は全身性強皮症、舌乳頭萎縮はSjögren症候群や鉄欠乏、Gottron徴候は皮膚筋炎を想起させる所見です。成人Still病は除外診断であり、感染症や悪性リンパ腫、他の膠原病の除外が欠かせないほか、マクロファージ活性化症候群という重篤な合併症にも注意が必要です。膠原病ごとの代表的な身体所見を整理しておくことは、不明熱の鑑別を進めるうえで大きな武器になります。
解答・解説
正解はeです
所見の整理
・22歳の若年女性。39℃を超える高熱が2週間連日続き、解熱鎮痛薬と抗菌薬を使っても下がらない。 ・経過中に咽頭痛と、膝・手指の関節痛が加わった。 ・身体所見：頻脈（112/分）、脾腫（左肋骨弓下に1cm触知）、両膝と近位指節間関節（PIP関節）の腫脹・圧痛（＝多関節炎）、四肢に径1～2cmの淡い紅斑が散在。皮膚硬化はない。 ・血液検査：白血球16,300/μLと増加し、好中球が85％（桿状核15％＋分葉核70％）を占め、左方移動もある。CRP 12.2mg/dLと強い炎症反応。AST・ALT・LD・ALPが上昇し肝障害がある。フェリチンは2,266ng/mLと基準上限の約20倍に達する。 ・免疫血清学：抗核抗体、リウマトイド因子（RF）、抗SS-A抗体はいずれも陰性。補体C3・C4は低下しておらず、むしろ高めである（補体は急性期反応で上昇しうる）。血液培養は陰性で、甲状腺機能は正常。
診断へのプロセス
長く続く高熱では、まず感染症・悪性腫瘍（特に悪性リンパ腫）・膠原病の3系統を考える。本例では抗菌薬が効かず血液培養も陰性で、細菌感染症の可能性は低い。膠原病の中でも、全身性エリテマトーデス（SLE）であれば抗核抗体が陽性となり補体が下がることが多いが、本例はどちらにも当てはまらない。関節リウマチ（RA）やSjögren症候群を示す自己抗体もない。甲状腺機能も正常で、亜急性甲状腺炎などによる発熱も考えにくい。 一方、「弛張する高熱」「関節炎」「淡い紅斑（皮疹）」「好中球優位の白血球増加」「咽頭痛」「脾腫」「肝障害」「RF・抗核抗体陰性」「フェリチンの著明高値」がそろっており、成人Still病（adult-onset Still's disease: AOSD）が最も考えられる。山口らの分類基準（大項目：39℃以上の発熱が1週間以上、関節痛が2週間以上、定型的皮疹、白血球10,000/μL以上かつ好中球80％以上／小項目：咽頭痛、リンパ節腫脹または脾腫、肝機能異常、RFと抗核抗体がともに陰性）に照らしても、大項目・小項目の多くを満たす。ただし成人Still病は除外診断が前提であり、感染症・悪性腫瘍・他の膠原病を慎重に除外する必要がある。
設問の考え方
成人Still病でよくみられる身体所見を選ぶ。本疾患の代表的な身体所見は、発熱、サーモンピンク疹、関節炎、咽頭痛、リンパ節腫脹、肝脾腫である。本例ではすでに脾腫がみられており、同じく単球・マクロファージ系（網内系）の活性化を反映するリンパ節腫大も伴っている可能性が高い。他の選択肢は別の膠原病や別の病態に特徴的な所見である。
選択肢考察
- ×a. 脱毛
脱毛はSLEでよくみられる所見で、SLEの分類基準（2019年EULAR/ACR基準）にも非瘢痕性脱毛として含まれている。円板状ループスでは瘢痕性の脱毛を来す。成人Still病の症状としては通常みられない。本例は抗核抗体陰性で補体も低下しておらず、SLEを示唆する所見に乏しい。
- ×b. 手指潰瘍
手指潰瘍（指尖部の潰瘍や陥凹性瘢痕）は、Raynaud現象を伴う末梢循環障害の結果として生じ、全身性強皮症に特徴的である。血管炎症候群や抗リン脂質抗体症候群などでもみられる。成人Still病では血管障害による手指潰瘍は起こらない。本例では皮膚硬化もなく、強皮症を示唆しない。
- ×c. 舌乳頭萎縮
舌乳頭萎縮は舌表面の乳頭が消失して平滑・発赤した舌（平滑舌）となる所見で、唾液分泌が低下したSjögren症候群や、鉄欠乏性貧血・ビタミンB12欠乏（Hunter舌炎）などでみられる。成人Still病の所見ではない。本例は抗SS-A抗体陰性で、口腔乾燥の訴えもない。
- ×d. Gottron徴候
Gottron徴候は、手指の関節（MCP関節・PIP関節など）の伸側に生じる、角化や落屑を伴う紫紅色の紅斑である。肘・膝の伸側にもみられ、皮膚筋炎に特異性の高い皮疹である。成人Still病ではみられない。本例ではCKが正常で筋炎を示唆する所見もない。
- ○e. リンパ節腫大
成人Still病では、マクロファージを中心とする網内系が強く活性化し、リンパ節腫脹や肝脾腫がよくみられる。リンパ節腫脹は頸部に多く、軽い圧痛を伴うこともある。山口らの分類基準でも「リンパ節腫脹または脾腫」が小項目に含まれている。本例ではすでに脾腫があり、リンパ節腫大も伴っている可能性が高い。なお、リンパ節腫大が目立つ場合は悪性リンパ腫との鑑別が重要となり、必要に応じてリンパ節生検を行う。
成人Still病の概要
・原因不明の全身性炎症性疾患である。自己抗体をもたず、自然免疫系（マクロファージ・好中球）の過剰な活性化とIL-1β・IL-6・IL-18などの炎症性サイトカインの過剰産生が病態の中心にあり、自己炎症性疾患に近い性格をもつ。小児の全身型若年性特発性関節炎（旧称：小児Still病）が成人に発症したものに相当する。 ・16～35歳の若年成人に多く、やや女性に多い。
主な症状・所見
・発熱：夕方～夜に39℃以上に上がり、朝には平熱近くまで下がる弛張熱（spiking fever）。 ・皮疹：発熱とともに出現し、解熱すると消えるサーモンピンク色の淡い紅斑（リウマトイド疹）。体幹や四肢の近位部に多い。 ・関節炎・関節痛：膝・手・足関節などに多い。 ・咽頭痛、リンパ節腫脹、肝脾腫、ときに胸膜炎・心膜炎。
検査所見
・好中球優位の白血球増加、CRP上昇・赤沈亢進、肝酵素上昇。 ・血清フェリチンの著明な上昇（基準上限の数倍以上、数千～数万ng/mLに達することもある）。フェリチンは病勢の指標にもなる。 ・RF・抗核抗体は陰性。
山口らの分類基準（1992年）
大項目：①39℃以上の発熱が1週間以上続く、②関節痛が2週間以上続く、③定型的皮疹、④白血球10,000/μL以上かつ好中球80％以上。 小項目：①咽頭痛、②リンパ節腫脹または脾腫、③肝機能異常、④RFと抗核抗体がともに陰性。 大項目2つ以上を含む計5項目以上を満たし、感染症（特に敗血症、伝染性単核球症）・悪性腫瘍（特に悪性リンパ腫）・他の膠原病（特に結節性多発動脈炎、悪性関節リウマチ）を除外できれば成人Still病と分類する。
注意すべき合併症
マクロファージ活性化症候群（MAS）は、活性化したマクロファージが血球を貪食する重篤な合併症である。血球減少、フェリチンのさらなる急上昇、肝障害の悪化、凝固異常（DIC）、高トリグリセリド血症などを来す。
鑑別のための身体所見の整理
・脱毛：SLE ・手指潰瘍：全身性強皮症、血管炎 ・舌乳頭萎縮：Sjögren症候群、鉄欠乏性貧血、ビタミンB12欠乏 ・Gottron徴候：皮膚筋炎 ・リンパ節腫大・肝脾腫：成人Still病（ほかに悪性リンパ腫、伝染性単核球症、SLEなど）
POINT
・若年者で抗菌薬が効かない弛張熱、関節炎、淡い紅斑、好中球増加、肝障害、フェリチン著明高値、RF・抗核抗体陰性がそろえば、成人Still病を考える。 ・成人Still病の身体所見は、発熱、サーモンピンク疹、関節炎、咽頭痛、リンパ節腫脹、肝脾腫である。 ・成人Still病は除外診断であり、感染症・悪性リンパ腫・他の膠原病を除外する必要がある。 ・脱毛はSLE、手指潰瘍は強皮症、舌乳頭萎縮はSjögren症候群や鉄欠乏、Gottron徴候は皮膚筋炎を想起する。