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生物学的製剤の前に「何を確認したか」を数える―残された最後のスクリーニングはβ-D-グルカン

第116回医師国家試験 C問題 第36問

国試問題にチャレンジ

第116回 C問題 第36問

　65歳の女性。多発関節痛を主訴に来院した。5か月前に自宅近くの医療機関で関節リウマチの診断を受けた。B型およびC型肝炎ウイルス検査，結核菌特異的全血インターフェロンγ遊離測定法〈IGRA〉は陰性で，メトトレキサートとプレドニゾロンによる治療が開始されたが，症状が改善しないため紹介受診となった。多発関節炎を認め，生物学的製剤による治療の適応と考えられた。併存疾患はない。輸血歴，結核の家族歴や接触歴もない。末梢血白血球数，リンパ球数，血清IgG，胸部エックス線検査に異常を認めない。 　この患者で生物学的製剤による治療開始前に追加すべき検査はどれか。

  1. a.抗EBNA抗体
  2. b.β-D-グルカン
  3. c.抗アスペルギルス抗体
  4. d.抗水痘・帯状疱疹ウイルス抗体
  5. e.血中サイトメガロウイルス抗原
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対話形式の解説

ドクタードクター
今回は、関節リウマチで生物学的製剤を始める前の感染症スクリーニングがテーマだ。ポイントは「すでに何が確認済みで、何がまだ残っているか」を整理すること。問題文には検査済みの項目がたくさん並んでいるから、それをチェックリストのように消していくと答えが見えてくるよ。
医学生医学生
メトトレキサートとステロイドで効かなかったから、TNF阻害薬などに進むという流れですね。免疫を抑えるので感染症に気をつける、というのは膠原病の講義で聞きました。
ドクタードクター
そうだね。生物学的製剤はTNFやIL-6といったサイトカイン、あるいは免疫細胞の働きそのものを抑える。だから体の中に潜んでいた感染症が再燃したり、普段なら問題にならない日和見感染症が起きやすくなる。では、投与前に必ず確認したい感染症を挙げてみてくれるかな。
医学生医学生
まず結核です。IGRAと胸部エックス線、それに結核の接触歴ですね。あとはB型肝炎の再活性化でしょうか。
ドクタードクター
その2つは代表格だ。結核はTNFが肉芽腫の維持に欠かせないから、TNF阻害で潜在性結核が再燃しやすい。B型肝炎はHBs抗原が陰性でも、HBc抗体やHBs抗体が陽性の既往感染者で再活性化、いわゆるde novo肝炎が起こりうる。今回の患者さんでは、肝炎ウイルス検査、IGRA、胸部エックス線、問診がいずれも済んでいて問題なし。白血球数やリンパ球数、IgGといった免疫状態の確認も正常だ。
医学生医学生
ほとんど全部終わっているように見えます……。正直、帯状疱疹が増えると聞いたことがあるので、水痘・帯状疱疹ウイルスの抗体かなと思いました。
ドクタードクター
いい連想だけど、ここは落とし穴だね。確かに生物学的製剤やJAK阻害薬の使用中は帯状疱疹が増える。でも成人の大多数は水痘の既感染で抗体を持っているから、測っても治療方針はほとんど変わらない。発症しても抗ウイルス薬で治療できるし、対策としては不活化の帯状疱疹ワクチンを検討するのが現実的なんだ。
医学生医学生
なるほど、陽性になるのが当たり前の検査は、スクリーニングとしては意味が薄いんですね。
ドクタードクター
その通り。同じ理由で、EBウイルスの既感染を示す抗EBNA抗体も外れる。成人はほとんど既感染だから、生物学的製剤の可否判断には使えない。メトトレキサート関連のリンパ増殖性疾患にEBウイルスが絡むことはあるけれど、投与前のルーチン項目ではないよ。
医学生医学生
では、残っているのは真菌でしょうか。ニューモシスチス肺炎は、臨床実習で膠原病内科を回ったときにST合剤を予防投与されている患者さんがいました。
ドクタードクター
まさにそこ。正解はβ-D-グルカンだ。日本リウマチ学会のガイドラインでも、投与前スクリーニングとして血中β-D-グルカンの測定が挙げられている。β-D-グルカンは真菌の細胞壁を作る多糖で、ニューモシスチスやカンジダ、アスペルギルスの感染で上がる。深在性真菌症をまとめて拾い上げる役割を果たすんだ。
医学生医学生
この方は65歳でステロイドも使っているので、ニューモシスチス肺炎のリスクが高いですよね。
ドクタードクター
よく気づいたね。高齢、ステロイド併用、既存の肺疾患、そしてメトトレキサートや生物学的製剤の使用は、関節リウマチ患者のニューモシスチス肺炎の危険因子だ。危険因子が重なる場合はST合剤の予防投与を考慮する。だからこそ投与前に、すでに感染が潜んでいないかを確認しておく意義が大きい。
医学生医学生
抗アスペルギルス抗体も真菌の検査ですが、それではダメなんでしょうか。
ドクタードクター
アスペルギルス沈降抗体は、アスペルギローマのような慢性肺アスペルギルス症や、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症の診断補助に使う検査だ。胸部エックス線が正常で肺の基礎疾患もない人にルーチンで測るものではない。深在性真菌症の拾い上げはβ-D-グルカンで行う、と整理しておこう。
医学生医学生
サイトメガロウイルス抗原はどうですか。移植の患者さんで測るイメージがあります。
ドクタードクター
そのイメージで合っている。白血球中のpp65抗原を検出するアンチゲネミア法は、臓器移植後のような高度の免疫抑制状態でCMVの再活性化を監視するための検査だ。関節リウマチで生物学的製剤を始める前にルーチンで行うものではないよ。
医学生医学生
結核、B型・C型肝炎、そして真菌のβ-D-グルカン、という組み合わせで覚えればよさそうですね。
ドクタードクター
そうだね。最後に一つ発展知識を。β-D-グルカンは万能ではなく、クリプトコックスやムーコルでは上がりにくい。クリプトコックスは厚い莢膜のため血中に出にくく、診断にはグルクロノキシロマンナン抗原を使う。陰性でもすべての真菌症を否定できるわけではない、と覚えておこう。また、生物学的製剤の使用中に発熱、乾性咳嗽、呼吸困難が出たら、ニューモシスチス肺炎を真っ先に考えて、胸部CTのすりガラス影やβ-D-グルカン、KL-6、LDを確認することが大切だ。
医学生医学生
始める前のスクリーニングだけでなく、使っている最中のモニタリングも同じくらい大事なんですね。
ドクタードクター
その通り。強力な治療ほど、感染症への備えが治療の一部になる。リウマチ診療に限らず、免疫抑制療法全般に通じる考え方だよ。

まとめ

生物学的製剤は免疫を強力に抑えるため、投与前に潜在感染症のスクリーニングを行います。主な項目は結核（問診・胸部エックス線・IGRA）、B型・C型肝炎（HBs抗原・HBs抗体・HBc抗体・HCV抗体）、そして深在性真菌症、とくにニューモシスチス肺炎を念頭においた血中β-D-グルカンで、白血球数・リンパ球数・IgGで免疫状態も確認します。抗EBNA抗体や抗水痘・帯状疱疹ウイルス抗体は成人の多くが陽性で判断に役立たず、抗アスペルギルス抗体やサイトメガロウイルス抗原もルーチンの投与前検査ではありません。高齢・ステロイド併用・肺疾患はニューモシスチス肺炎の危険因子で、ST合剤の予防投与も考慮されます。なお、β-D-グルカンはクリプトコックスやムーコルでは上がりにくい点にも注意が必要で、「何が確認済みで何が残っているか」を整理する姿勢は免疫抑制療法全般の安全管理に役立ちます。

解答・解説

正解はbです

※この問題は、厚生労働省の発表により採点対象から除外されています。

所見の整理

・65歳女性。5か月前に関節リウマチ（rheumatoid arthritis：RA）と診断され、メトトレキサート（MTX）とプレドニゾロン（副腎皮質ステロイド）で治療中だが、多発関節炎が残っている（従来型抗リウマチ薬に抵抗性）。 ・そのため、TNF阻害薬などの生物学的製剤の導入が検討されている。 ・治療開始時点ですでに、B型肝炎ウイルス（HBV）・C型肝炎ウイルス（HCV）検査とIGRA（interferon-gamma release assay：結核菌特異抗原で刺激したリンパ球が放出するインターフェロンγを測る、結核感染の検査）が陰性。輸血歴、結核の家族歴・接触歴もない。 ・白血球数、リンパ球数、血清IgG、胸部エックス線はいずれも正常。

考え方

生物学的製剤はサイトカインや免疫細胞の働きを抑えるため、潜在していた感染症の再燃や日和見感染症を起こしやすくする。日本リウマチ学会の使用ガイドラインでは、投与前に感染症のスクリーニングとして、問診（結核の既往・接触歴など）、胸部エックス線、IGRA（またはツベルクリン反応）、HBV関連検査（HBs抗原、HBs抗体、HBc抗体）、そして血中β-D-グルカンの測定を行うことが推奨されている。 本例ではHBV・HCV、結核（IGRA・胸部エックス線・問診）はすでに確認済みであり、また投与前の安全性確認としての末梢血白血球数・リンパ球数・血清IgGも正常である。したがって残っているスクリーニング項目は、ニューモシスチス肺炎などの深在性真菌感染症の有無を見るβ-D-グルカンである。 とくに本例は、65歳以上・ステロイド併用・MTX併用と、生物学的製剤使用中にニューモシスチス肺炎（Pneumocystis jirovecii pneumonia：PCP）を起こしやすい危険因子をもっており、投与前に確認しておく意義が大きい。

採点上の扱い

本問は採点対象から除外された。問題としては適切だが、生物学的製剤導入前のスクリーニング項目という専門的な知識を問うもので、受験者の水準には難しすぎると判断されたためである。

選択肢考察

  1. ×a.  抗EBNA抗体

    EBNA（Epstein-Barr virus nuclear antigen：EBウイルス核抗原）に対する抗体で、感染後数か月してから陽性となり生涯持続するため、EBウイルスの既感染を示す。成人の大部分はすでに既感染であり、測定しても生物学的製剤の可否判断には役立たない。MTX使用中のリンパ増殖性疾患にEBウイルスが関わることはあるが、投与前のスクリーニング項目には含まれない。

  2. ○b.  β-D-グルカン

    β-D-グルカン（(1→3)-β-D-グルカン）は真菌の細胞壁を構成する多糖で、ニューモシスチス、カンジダ、アスペルギルスなどの感染で血中濃度が上昇する。生物学的製剤投与中はPCPが重要な合併症であり、ガイドラインでも投与前スクリーニングとしてβ-D-グルカン測定が推奨されている。本例はHBV・HCV・結核の確認が済んでおり、さらに高齢・ステロイド併用というPCPの危険因子もあるため、追加すべき検査として最も適切である。

  3. ×c.  抗アスペルギルス抗体

    アスペルギルス沈降抗体は、慢性肺アスペルギルス症（アスペルギローマなど）やアレルギー性気管支肺アスペルギルス症の診断補助に使われる。アスペルギルス症も免疫抑制下で問題となる日和見感染症だが、本例は胸部エックス線が正常で肺の基礎疾患もなく、抗体測定はルーチンのスクリーニング項目ではない。深在性真菌症の拾い上げはβ-D-グルカンで行う。

  4. ×d.  抗水痘・帯状疱疹ウイルス抗体

    生物学的製剤やJAK阻害薬の使用中は帯状疱疹が増えることが知られているが、成人の大多数は水痘の既感染で抗体を保有しており、抗体価測定は投与前の必須スクリーニング項目ではない。また帯状疱疹は発症しても抗ウイルス薬（アシクロビル、バラシクロビルなど）による治療が確立している。予防としては帯状疱疹ワクチン（不活化ワクチン）の接種が検討される。

  5. ×e.  血中サイトメガロウイルス抗原

    サイトメガロウイルス（CMV）抗原血症検査（アンチゲネミア法：白血球中のpp65抗原を検出）は、臓器移植後や高度の免疫抑制状態でCMVの再活性化を監視するために用いる。RAに対する生物学的製剤の導入前にルーチンで行う検査ではない。

生物学的製剤投与前の主なスクリーニング

・結核：問診（既往歴、家族歴、接触歴）、胸部エックス線、IGRAまたはツベルクリン反応、必要に応じて胸部CT。潜在性結核感染症があれば、生物学的製剤開始の3週間前からイソニアジドの予防内服を行う。 ・B型肝炎：HBs抗原、HBs抗体、HBc抗体。HBs抗原陰性でもHBc抗体またはHBs抗体が陽性なら既往感染としてHBV-DNAを測定し、再活性化（de novo肝炎）に注意して定期的にモニタリングする。 ・C型肝炎：HCV抗体。 ・真菌感染：血中β-D-グルカン。 ・その他：末梢血白血球数（4,000/μL以上）、リンパ球数（1,000/μL以上）、血清IgGなどで免疫状態を確認する。

ニューモシスチス肺炎（PCP）

・病原体はPneumocystis jirovecii（真菌に分類される）。 ・RA患者での危険因子：高齢（65歳以上）、ステロイド併用、既存の肺疾患、MTXや生物学的製剤の使用など。危険因子が重なる場合はST合剤（スルファメトキサゾール・トリメトプリム）の予防投与を考慮する。 ・診断：両側びまん性のすりガラス影、血清β-D-グルカン高値、低酸素血症、喀痰や気管支肺胞洗浄液のPCR・染色。KL-6やLDHも上昇しやすい。

β-D-グルカンが上がらない真菌症

・クリプトコックス症（細胞壁の厚い莢膜のため血中に出にくい）やムーコル症（接合菌症）では上昇しにくく、陰性でも否定できない。クリプトコックスはグルクロノキシロマンナン抗原で診断する。

POINT

・生物学的製剤の投与前には、結核（IGRA・胸部エックス線）、B型・C型肝炎、β-D-グルカン（真菌・ニューモシスチス）を確認する。 ・生物学的製剤使用中はPCPが重要な合併症で、高齢・ステロイド併用・肺疾患が危険因子。 ・β-D-グルカンはニューモシスチス、カンジダ、アスペルギルスで上昇し、クリプトコックス、ムーコルでは上昇しにくい。 ・本問は採点除外（難度が高すぎるため）。

※問題・正答は厚生労働省の公開資料をもとに掲載しています。