鼻・肺・腎をつなぐ一本の線―ANCAが照らす多発血管炎性肉芽腫症
第99回医師国家試験 G問題 第52問
国試問題にチャレンジ
43歳の男性。発熱と下腿の痛みを伴うしこりとのため来院した。2か月前から夕方に38℃ 台の発熱，鼻汁および鼻閉が出現し，副鼻腔炎と診断された。1週前から両下腿に有痛性の紅斑が出現した。意識は清明。身長182cm，体重71kg。体温37.8℃。脈拍88/分，整。血圧122/88mmHg。眼瞼結膜に貧血はなく，眼球結膜に黄疸はない。リンパ節腫脹はない。心雑音はなく，胸部にラ音を聴取しない。肝・脾を触知しない。両下腿に径1cmの有痛性結節性紅斑を数個認める。尿所見：蛋白2＋，潜血1＋。血液所見：赤血球423万，Hb 12.1g/dL，Ht 36％，白血球10,800，血小板39万。血液生化学所見：総蛋白7.4g/dL，クレアチニン0.7mg/dL，AST 14U/L，ALT 19U/L，LD 129U/L（基準176～353）。免疫学所見：CRP 7.5mg/dL，CH50 60U/mL（基準30～40），抗好中球細胞質抗体陽性。胸部エックス線写真で両肺に多発性の結節陰影を認める。 診断はどれか。
- a.悪性リンパ腫
- b.サルコイドーシス
- c.結節性多発動脈炎
- d.半月体形成性腎炎
- e.多発血管炎性肉芽腫症〈Wegener肉芽腫症〉
対話形式の解説
ドクター
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副鼻腔炎などの上気道病変、肺の多発結節影、血尿・蛋白尿の腎病変がそろい、ANCAが陽性であれば、多発血管炎性肉芽腫症（旧Wegener肉芽腫症）を考えます。本症は小血管の壊死性血管炎と上下気道の壊死性肉芽腫性炎症を特徴とし、主にPR3-ANCA（c-ANCA）が陽性となります。サルコイドーシスは両側肺門リンパ節腫脹が典型でANCA陰性、結節性多発動脈炎は中型血管炎で糸球体腎炎を起こさずANCA陰性、悪性リンパ腫はリンパ節腫脹やLD上昇を伴うことが多い点で鑑別でき、半月体形成性腎炎は腎の病理診断名にすぎません。ANCA関連血管炎ではGPA・顕微鏡的多発血管炎・好酸球性多発血管炎性肉芽腫症の違いを、抗体の種類、肉芽腫の有無、侵される臓器で整理しておくことが大切です。難治性の副鼻腔炎に全身症状や尿所見異常が加わったときにこの疾患を想起できれば、腎機能が悪化する前の早期診断と治療につながります。
解答・解説
正解はeです
所見の整理
・2か月前からの夕方の38℃台の発熱、鼻汁・鼻閉（副鼻腔炎と診断）＝上気道病変 ・1週前からの両下腿の有痛性結節（径1cm、結節性紅斑様の皮疹）＝皮膚病変 ・胸部エックス線写真で両肺の多発結節影＝肺病変 ・尿蛋白2＋、尿潜血1＋＝糸球体病変を示唆する尿所見（クレアチニンは0.7mg/dLで腎機能は保たれている） ・白血球10,800、血小板39万、CRP 7.5mg/dL、CH50高値＝全身性の炎症反応（CH50は急性期反応で上昇しうる） ・抗好中球細胞質抗体（ANCA）陽性 ・LDは129U/Lと基準値以下で上昇していない。リンパ節腫脹、肝脾腫もない。
診断へのプロセス
上気道（E: ear, nose, throat）、肺（L: lung）、腎（K: kidney）の3臓器に病変がそろい、ANCAが陽性である。この組み合わせ（ELK）は多発血管炎性肉芽腫症（granulomatosis with polyangiitis：GPA、旧称Wegener肉芽腫症）の典型像である。GPAは小血管の壊死性血管炎に、上下気道の壊死性肉芽腫性炎症を伴う疾患で、肺では多発結節影（しばしば空洞を形成）として描出される。下腿の有痛性結節は、皮膚の血管炎あるいは肉芽腫性病変として説明できる。 ANCA関連血管炎にはGPAのほか、顕微鏡的多発血管炎（MPA）、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（EGPA、旧称Churg-Strauss症候群）がある。このうち副鼻腔炎などの破壊性上気道病変と肺の結節影を特徴とするのはGPAである（EGPAも副鼻腔炎を伴うが、気管支喘息と好酸球増多が前景に立ち、本例にはそれらの記載がない）。GPAでは主にPR3-ANCA（c-ANCA）が陽性となる。
設問の考え方
問われているのは疾患名としての診断である。尿所見異常から腎病変の存在はうかがえるが、腎機能は正常で、腎に限局した診断名では肺・上気道・皮膚の病変を説明できない。全所見を一元的に説明できる疾患を選ぶ。
選択肢考察
- ×a. 悪性リンパ腫
悪性リンパ腫は発熱（B症状）や肺・鼻腔の病変を示すことはあるが、通常は無痛性のリンパ節腫脹を伴い、腫瘍量を反映してLDや可溶性IL-2受容体が上昇することが多い。本例はリンパ節腫脹も肝脾腫もなく、LDは基準値以下である。さらにANCA陽性と、副鼻腔・肺・腎の3臓器病変の組み合わせはANCA関連血管炎を強く示しており、リンパ腫は考えにくい。
- ×b. サルコイドーシス
サルコイドーシスも非乾酪性類上皮細胞肉芽腫を形成し、結節性紅斑を伴うことがあるため皮疹だけでは鑑別できない。しかし胸部画像の典型所見は両側肺門リンパ節腫脹（BHL）であり、本例の多発結節影とは異なる。またANCAは陽性にならず、血清ACE・リゾチーム上昇、ぶどう膜炎などが診断の手がかりとなる。副鼻腔炎と糸球体性の尿所見の組み合わせも説明しにくい。
- ×c. 結節性多発動脈炎
結節性多発動脈炎（PAN）は中型の筋性動脈を侵す壊死性血管炎で、皮下結節、多発単神経炎、腎動脈病変による高血圧・腎梗塞などをきたす。細小血管は侵さないため糸球体腎炎は起こさず、肺病変もまれである。ANCAは通常陰性で、B型肝炎ウイルス感染との関連が知られる。ANCA陽性、副鼻腔炎、肺多発結節影を伴う本例には合わない。
- ×d. 半月体形成性腎炎
半月体形成性腎炎は腎生検の病理学的な診断名で、臨床的には急速進行性糸球体腎炎（RPGN：数週〜数か月で腎機能が急速に低下する病態）として現れることが多い。GPAの腎病変も壊死性半月体形成性腎炎となりうるが、本例はクレアチニン0.7mg/dLと腎機能が保たれ、腎生検も行われていない。また腎病変名では副鼻腔炎・肺結節・皮膚病変を説明できず、全身疾患としての診断にはならない。
- ○e. 多発血管炎性肉芽腫症〈Wegener肉芽腫症〉
上気道病変（副鼻腔炎）、肺病変（多発結節影）、腎病変（蛋白尿・血尿）がそろい、ANCA陽性、発熱とCRP上昇などの全身炎症所見を伴う。これらはGPAの典型的な臓器分布（E→L→Kの順に進行することが多い）と一致し、下腿の有痛性結節も皮膚の血管炎・肉芽腫性病変として説明できる。すべての所見を一元的に説明できる診断である。
多発血管炎性肉芽腫症（GPA）の概要
・病態：上下気道の壊死性肉芽腫性炎症、小〜中型血管の壊死性血管炎、壊死性半月体形成性糸球体腎炎を特徴とする。 ・症状：全身症状（発熱、体重減少）、上気道症状（膿性鼻汁、鼻出血、鼻閉、中耳炎、鞍鼻）、肺症状（咳、血痰、多発結節影・空洞）、腎症状（血尿・蛋白尿、RPGN）。紫斑や皮下結節などの皮膚症状、眼症状、多発単神経炎を伴うこともある。 ・検査：PR3-ANCA（間接蛍光抗体法でc-ANCAパターン）が陽性となることが多い。病理で壊死性肉芽腫性血管炎を確認する。 ・治療：寛解導入に副腎皮質ステロイドとシクロホスファミドまたはリツキシマブを併用し、重症例では血漿交換を考慮する。寛解維持にはアザチオプリンやリツキシマブなどを用いる。
ANCA関連血管炎の比較
・GPA：PR3-ANCA優位。上気道・肺・腎。肉芽腫あり。 ・顕微鏡的多発血管炎（MPA）：MPO-ANCA優位。腎（RPGN）と肺（肺胞出血、間質性肺炎）。肉芽腫なし。日本ではANCA関連血管炎で最も多い。 ・好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（EGPA）：MPO-ANCA陽性は約半数。気管支喘息・アレルギー性鼻炎が先行し、著明な好酸球増多、多発単神経炎。
血管炎の分類（Chapel Hill 2012）
大型血管炎：高安動脈炎、巨細胞性動脈炎 中型血管炎：結節性多発動脈炎、川崎病 小型血管炎：ANCA関連血管炎（GPA、MPA、EGPA）、免疫複合体性血管炎（IgA血管炎、クリオグロブリン血症性血管炎など）
POINT
・副鼻腔炎（上気道）＋肺多発結節影＋血尿・蛋白尿（腎）＋ANCA陽性 → 多発血管炎性肉芽腫症（GPA） ・GPAではPR3-ANCA（c-ANCA）、MPA・EGPAではMPO-ANCA（p-ANCA）が陽性になりやすい。 ・結節性多発動脈炎は中型血管炎でANCA陰性、糸球体腎炎を起こさない。 ・サルコイドーシスの胸部所見は両側肺門リンパ節腫脹（BHL）で、ANCAは陰性。 ・半月体形成性腎炎は病理診断名であり、全身疾患の診断名ではない。