鼻も耳も正常、でも腎と肺が危ない―MPO-ANCAが導く顕微鏡的多発血管炎
第117回医師国家試験 D問題 第31問
国試問題にチャレンジ
71歳の女性。発熱を主訴に来院した。2週間前から38℃の発熱が出現し持続するため自宅近くの診療所を受診し，腎機能障害を指摘されたため紹介受診した。体温37.8℃。脈拍92/分，整。血圧148/78mmHg。頭頸部に異常を認めない。心音に異常を認めない。呼吸音は両側背部でfine cracklesを聴取する。関節の腫脹や圧痛を認めない。難聴を認めない。尿所見：蛋白2＋，糖（－），潜血2＋，沈渣に赤血球10～20/HPF，白血球1～5/HPF，顆粒円柱，赤血球円柱を認める。血液所見：赤血球390万，Hb 11.6g/dL，Ht 36％，白血球8,500，血小板18万。血液生化学所見：総蛋白7.5g/dL，アルブミン2.8g/dL，IgG 1,260mg/dL（基準960～1,960），IgA 240mg/dL（基準110～410），IgM 105mg/dL（基準65～350），AST 30U/L，ALT 21U/L，LD 205U/L（基準120～245），ALP 75U/L（基準38～113），γ-GT 34U/L（基準8～50），尿素窒素48mg/dL，クレアチニン2.2mg/dL，尿酸8.1mg/dL，血糖88mg/dL，HbA1c 5.5％（基準4.6～6.2），LDLコレステロール88mg/dL。免疫血清学所見：CRP 2.2mg/dL，リウマトイド因子40IU/mL（基準15以下），MPO-ANCA 350U/mL（基準3.5未満），PR3-ANCA 0.1U/mL（基準3.5未満），抗核抗体陰性，血清補体価（CH50）62U/mL（基準30～40）。頭頸部CTに異常を認めないが，胸部CTで両側下葉を主体に間質性陰影を認める。腎生検のPAS染色標本を示す。 最も考えられる疾患はどれか。
- a.IgA血管炎
- b.結節性多発動脈炎
- c.顕微鏡的多発血管炎
- d.多発血管炎性肉芽腫症
- e.クリオグロブリン血症性血管炎
対話形式の解説
ドクター
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発熱・炎症反応を伴う急速進行性糸球体腎炎（赤血球円柱、短期間の腎機能悪化、腎生検での半月体形成）に間質性肺炎が合併し、MPO-ANCAが強陽性であれば、顕微鏡的多発血管炎が最も考えられます。半月体形成性腎炎は抗GBM抗体型・免疫複合体型・pauci-immune型に分けて考え、低補体血症がなくANCA陽性ならpauci-immune型のANCA関連血管炎を疑います。上気道病変や肺の結節・空洞、PR3-ANCA陽性があれば多発血管炎性肉芽腫症、糸球体腎炎を欠きANCA陰性なら結節性多発動脈炎、紫斑とIgA沈着ならIgA血管炎、HCV関連の低補体血症ならクリオグロブリン血症性血管炎と鑑別します。治療はステロイドにシクロホスファミドやリツキシマブを併用し、高齢者では感染症対策が重要です。RPGNを早期に見抜き、血清学と臓器分布から病型を絞る考え方は、腎予後と生命予後を左右する臨床判断の基本です。
解答・解説
正解はcです
所見の整理
・71歳女性。2週間持続する38℃前後の発熱と、それに伴って見つかった腎機能障害。 ・両側背部でfine crackles（捻髪音：吸気終末に聴こえる細かい断続性ラ音で、間質性肺疾患を示唆する）を聴取し、胸部CTでも両側下葉優位の間質性陰影を認める：間質性肺炎の合併。 ・頭頸部に異常がなく、頭頸部CTも正常、難聴もない：耳・鼻・副鼻腔などの上気道病変はない。関節炎もない。 ・尿所見：蛋白2＋、潜血2＋、沈渣で赤血球10〜20/HPF、顆粒円柱、赤血球円柱。赤血球円柱は赤血球が尿細管内で円柱に取り込まれたもので、糸球体からの出血、すなわち糸球体腎炎を強く示す所見である。 ・尿素窒素48mg/dL、クレアチニン2.2mg/dLと腎機能低下。発熱とともに短期間で進行したと考えられ、急速進行性糸球体腎炎（RPGN：数週〜数か月の経過で腎不全が進行する糸球体腎炎）の病像である。 ・アルブミン2.8g/dLと低値（蛋白尿や炎症の影響）、Hb 11.6g/dLの軽度貧血、CRP 2.2mg/dLの炎症反応。 ・IgG・IgAは基準範囲内。肝機能は正常。血糖・HbA1cは正常で、糖尿病性腎症は否定的である。 ・免疫血清学：MPO-ANCA（ミエロペルオキシダーゼに対する抗好中球細胞質抗体）350U/mLと著明高値、PR3-ANCA（プロテイナーゼ3に対するANCA）陰性。抗核抗体は陰性で、SLEなどは考えにくい。リウマトイド因子は軽度陽性だが関節炎はない。血清補体価（CH50）は62U/mLとむしろ高値で、補体消費（低補体血症）はない。 ・腎生検PAS染色：糸球体のBowman腔内に細胞成分が増生して糸球体係蹄を圧排する半月体（管外増殖性病変）がみられ、周囲の間質にも炎症細胞浸潤がある。半月体形成性糸球体腎炎の所見である。
診断へのプロセス
発熱・炎症反応を伴うRPGNでは、半月体形成性糸球体腎炎を起こす疾患を、免疫学的機序から三つに分けて考える。 1. 抗GBM（糸球体基底膜）抗体型：抗GBM抗体病、Goodpasture症候群。 2. 免疫複合体型：ループス腎炎、IgA血管炎、クリオグロブリン血症性血管炎、感染後糸球体腎炎など。低補体血症を伴うものが多い。 3. pauci-immune型（免疫グロブリンや補体の沈着が乏しい型）：ANCA関連血管炎（顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎性肉芽腫症、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症）。 本例はMPO-ANCAが強陽性で、補体は低下しておらず、抗核抗体も陰性であることから、ANCA関連血管炎によるRPGNと考えられる。日本の高齢者のRPGNで最も多いのはMPO-ANCA関連の病態である。 ANCA関連血管炎の中では、上気道（耳・鼻・副鼻腔）の病変がなくPR3-ANCAが陰性であることから多発血管炎性肉芽腫症は考えにくく、喘息や好酸球増多の記載がないことから好酸球性多発血管炎性肉芽腫症も考えにくい。RPGNと間質性肺炎を併発し、MPO-ANCAが強陽性で、腎生検で半月体形成を認めることから、顕微鏡的多発血管炎（MPA）が最も考えられる。
設問の考え方
RPGNをみたら、ANCA（MPO/PR3）、抗GBM抗体、抗核抗体、補体価を確認し、さらに肺病変・上気道病変・皮膚病変などの臓器分布で疾患を絞り込む。
選択肢考察
- ×a. IgA血管炎
IgA血管炎（旧称Henoch-Schönlein紫斑病）は、IgAを主体とする免疫複合体が小血管に沈着して起こる血管炎で、小児に多いが成人にも発症する。触知可能な紫斑（主に下肢）、関節痛、腹痛・消化管出血、腎炎（IgA腎症に類似した組織像で、メサンギウム増殖とメサンギウム領域へのIgA沈着）が特徴である。重症例ではRPGNを呈することもあるが、本例は紫斑・腹部症状・関節症状がなく、MPO-ANCAが強陽性で、間質性肺炎の合併も説明できない。
- ×b. 結節性多発動脈炎
結節性多発動脈炎（PAN）は中型〜小型の筋性動脈に壊死性血管炎を起こす疾患で、細動脈・毛細血管・細静脈などの微小血管は侵さない。そのため糸球体腎炎（半月体形成）は起こさず、腎病変は腎動脈分枝の血管炎による腎梗塞・腎血管性高血圧、微小動脈瘤が主体となる。ANCAは通常陰性で、B型肝炎ウイルス感染との関連がある。多発単神経炎、皮膚潰瘍・結節、腹痛などが特徴で、間質性肺炎もまれである。本例の糸球体腎炎、MPO-ANCA陽性、間質性肺炎とは合わない。
- ○c. 顕微鏡的多発血管炎
顕微鏡的多発血管炎（MPA）は、毛細血管・細動静脈などの小血管を主に侵す壊死性血管炎で、免疫複合体の沈着に乏しく、肉芽腫を形成しない。高齢者に多く、日本ではANCA関連血管炎の中で最も頻度が高い。主要症状は急速進行性糸球体腎炎、肺胞出血または間質性肺炎であり、MPO-ANCAが高率に陽性となる。本例は発熱・炎症反応を伴い、RPGN（赤血球円柱、腎機能低下、腎生検での半月体形成）と両側下葉優位の間質性肺炎を併発し、MPO-ANCA 350U/mLと強陽性で、上気道病変や好酸球増多を示唆する所見はない。厚生労働省の診断基準でも主要症候2項目とMPO-ANCA陽性を満たし、確実例に相当する。
- ×d. 多発血管炎性肉芽腫症
多発血管炎性肉芽腫症（GPA、旧称Wegener肉芽腫症）は、壊死性肉芽腫性炎症と小血管の血管炎を特徴とするANCA関連血管炎である。典型的には上気道（E：耳・鼻・副鼻腔：中耳炎、膿性鼻漏、鞍鼻など）→肺（L：多発結節影や空洞）→腎（K：半月体形成性糸球体腎炎）の順に病変が出現し、PR3-ANCAが陽性になりやすい（日本ではMPO-ANCA陽性例も少なくない）。腎生検だけでは顕微鏡的多発血管炎と区別できない半月体形成性腎炎を示すため、臨床像での区別が重要である。本例は頭頸部の診察とCTに異常がなく、難聴もなく、肺病変も結節ではなく間質性陰影で、PR3-ANCA陰性であることから考えにくい。
- ×e. クリオグロブリン血症性血管炎
クリオグロブリン（低温で沈殿し、温めると再溶解する免疫グロブリン）を含む免疫複合体が小血管に沈着して起こる血管炎である。多くはC型肝炎ウイルス感染に関連し、紫斑、関節痛、末梢神経障害、膜性増殖性糸球体腎炎を生じる。リウマトイド因子活性をもつことが多いが、補体の古典経路が消費されて低補体血症（特にC4低値）を示すのが特徴である。本例は補体価がむしろ高値で、紫斑や肝機能異常もなく、MPO-ANCA強陽性と間質性肺炎もこの疾患では説明しにくい。リウマトイド因子の軽度陽性だけでは本症を支持しない。
血管炎の分類（Chapel Hill分類 2012の概要）
・大型血管炎：高安動脈炎、巨細胞性動脈炎 ・中型血管炎：結節性多発動脈炎、川崎病 ・小型血管炎 ANCA関連血管炎：顕微鏡的多発血管炎（MPA）、多発血管炎性肉芽腫症（GPA）、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（EGPA） 免疫複合体性血管炎：抗GBM病、クリオグロブリン血症性血管炎、IgA血管炎、低補体血症性蕁麻疹様血管炎
ANCA関連血管炎3疾患の比較
・MPA：肉芽腫なし。RPGN、間質性肺炎・肺胞出血、紫斑、多発単神経炎。MPO-ANCA陽性が多い。高齢者に多い。 ・GPA：上気道・肺の壊死性肉芽腫と血管炎、RPGN。PR3-ANCA陽性が多い（日本ではMPO-ANCA陽性例もある）。鞍鼻、中耳炎、肺の多発結節・空洞。 ・EGPA：先行する気管支喘息・好酸球性副鼻腔炎、末梢血好酸球増多、多発単神経炎、移動性の肺浸潤影。MPO-ANCAは半数未満で陽性。 ANCAの種類と疾患は完全には対応しないため、MPO・PR3の両方を測定し、臨床症状と合わせて診断する。
顕微鏡的多発血管炎の診断と治療
・厚生労働省の診断基準では、主要症候として①急速進行性糸球体腎炎、②肺出血または間質性肺炎、③腎・肺以外の臓器症状（紫斑、皮下出血、消化管出血、多発単神経炎など）を挙げ、主要組織所見（細動脈・毛細血管・後毛細血管細静脈の壊死、血管周囲の炎症性細胞浸潤）とMPO-ANCA陽性を組み合わせて判定する。主要症候2項目以上と組織所見、または主要症候2項目以上とMPO-ANCA陽性で確実例となる。 ・腎生検では、免疫グロブリン・補体の沈着に乏しい（pauci-immune型）壊死性・半月体形成性糸球体腎炎を示す。半月体は、糸球体係蹄の破綻によりBowman腔へ漏れ出た成分を契機に、上皮細胞やマクロファージが増殖して形成される。 ・治療：寛解導入には副腎皮質ステロイドにシクロホスファミドまたはリツキシマブを併用する。補体C5a受容体拮抗薬（アバコパン）を併用してステロイドを減量する選択肢もある。重症の腎障害や肺胞出血では血漿交換を考慮することがある。寛解後はアザチオプリンやリツキシマブなどで維持療法を行う。高齢者が多いため、ニューモシスチス肺炎などの感染症対策が重要である。
RPGNの鑑別に有用な血清検査
・ANCA（MPO、PR3）：ANCA関連血管炎 ・抗GBM抗体：抗GBM病（肺胞出血を伴えばGoodpasture症候群） ・抗核抗体・抗ds-DNA抗体・低補体：ループス腎炎 ・低補体（C4優位）・クリオグロブリン・HCV：クリオグロブリン血症性血管炎
POINT
・発熱・炎症反応を伴う急速進行性糸球体腎炎（赤血球円柱、短期間の腎機能悪化、半月体形成）＋間質性肺炎＋MPO-ANCA陽性は、顕微鏡的多発血管炎の典型像である。 ・顕微鏡的多発血管炎は肉芽腫を形成せず、上気道病変を欠く点で多発血管炎性肉芽腫症と区別する。 ・結節性多発動脈炎は中型動脈の血管炎で、糸球体腎炎を起こさず、ANCAは通常陰性である。 ・IgA血管炎は紫斑・腹痛・関節痛とIgA沈着、クリオグロブリン血症性血管炎はHCV関連・低補体血症が手がかりである。 ・RPGNの鑑別では、ANCA、抗GBM抗体、抗核抗体、補体価を必ず確認する。