かゆくない、押しても凹まない、数日で消える―繰り返す浮腫の裏に潜むC1インヒビター欠損
第99回医師国家試験 G問題 第51問
国試問題にチャレンジ
32歳の女性。四肢と顔面との浮腫と咽頭絞扼感とのため来院した。成人後に年に1，2回，四肢特に前腕部に浮腫が出現し4，5日で消失していた。最近浮腫の出現が頻回となり，今朝から顔面の浮腫，腹痛および咽頭絞扼感が出現した。意識は清明。身長152cm，体重41kg。体温36.1℃。脈拍60/分，整。血圧130/80mmHg。顔面浮腫状。眼瞼結膜に貧血はなく，眼球結膜に黄疸はない。頸部リンパ節腫脹はない。心雑音はなく，胸部でラ音を聴取しない。腹部に圧痛なく，肝を触知しない。両下腿に浮腫を認めるが，圧痕を残さない。圧痛と熱感とはない。尿所見：蛋白（－），潜血（－）。血液所見：赤血球418万，Hb 12.2g/dL，白血球6,300，血小板18万。血液生化学所見：総蛋白6.7g/dL，アルブミン3.7g/dL，尿素窒素16mg/dL，クレアチニン0.8mg/dL，AST 25U/L，ALT 35U/L，LD 233U/L（基準176～353）。CRP 0.5mg/dL。胸部エックス線写真に異常を認めない。 この患者にみられるのはどれか。
- a.CH50低値
- b.IgE高値
- c.好塩基球増加
- d.α1-アンチトリプシン低値
- e.免疫複合体高値
対話形式の解説
ドクター
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蕁麻疹やかゆみを伴わない非圧痕性・限局性の浮腫が、顔面・四肢・腸管・喉頭に発作的に出現して数日で消える場合は、ブラジキニン性の血管性浮腫、特にC1インヒビター欠損による遺伝性血管性浮腫を考えます。C1インヒビターが不足するとカリクレイン―キニン系の暴走でブラジキニンが増えて浮腫が生じ、同時にC1の過剰活性化でC4・C2が消費されるため、CH50とC4が低下しC3は通常保たれます。IgE、好塩基球、免疫複合体はこの病態に関与せず、抗ヒスタミン薬・ステロイド・アドレナリンも基本的に無効で、急性発作にはC1インヒビター製剤やイカチバントを用います。咽頭絞扼感は窒息につながる喉頭浮腫のサインであり、ACE阻害薬やエストロゲン製剤の回避、処置前の予防投与も重要です。「浮腫の機序がヒスタミンかブラジキニンか」を見分ける視点は、救急での気道管理や薬剤選択を正しく行うための基礎になります。
解答・解説
正解はaです
所見の整理
・32歳女性。成人後、年に1～2回、前腕を中心とする四肢の浮腫が出現し、4～5日で自然に消えることを繰り返してきた（反復性・一過性・限局性の浮腫）。 ・最近は発作が頻回になり、今朝から顔面浮腫、腹痛、咽頭絞扼感が出現した。咽頭絞扼感は喉頭浮腫の前兆であり、気道閉塞に至りうる危険なサインである。腹痛は腸管壁の浮腫で説明できる。 ・下腿の浮腫は圧痕を残さず（非圧痕性）、圧痛・熱感はない。発熱もなく、CRP 0.5mg/dLと炎症反応は軽微である。蕁麻疹（膨疹）や瘙痒の記載はない。 ・蛋白尿なし、アルブミン3.7g/dLと低アルブミン血症なし、肝機能・腎機能正常、心雑音やラ音なし、胸部X線正常。
診断へのプロセス
浮腫の鑑別ではまず全身性浮腫（心性・腎性・肝性・栄養障害性・内分泌性）を除外する。本例では心不全を示す所見がなく、蛋白尿・低アルブミン血症がないのでネフローゼ症候群も否定的、肝機能正常で肝硬変も否定的である。甲状腺機能低下症（粘液水腫）も非圧痕性浮腫をきたすが、全身性で持続的であり、数日で消える発作性の浮腫とは合わない。 一方、「顔面・四肢・腸管・喉頭に、境界のはっきりした非圧痕性の浮腫が発作的に出現し、数日で自然消退することを繰り返す」という経過は血管性浮腫（angioedema、Quincke浮腫）の特徴である。血管性浮腫にはアレルギー（ヒスタミン）による型とブラジキニンによる型があるが、本例は蕁麻疹や瘙痒を伴わず、4～5日と持続が長く、腹痛（腸管浮腫）を伴う反復発作であることから、C1インヒビター（C1-INH）の欠損・機能低下によるブラジキニン性の血管性浮腫、すなわち遺伝性血管性浮腫（hereditary angioedema：HAE）が最も考えられる。
設問の考え方
C1-INHは補体古典経路の最初の段階（C1の活性化）を抑える蛋白である。C1-INHが不足すると、C1が無制御に活性化されてその基質であるC4とC2が持続的に消費され、補体全体の溶血活性を示すCH50（血清補体価）が低下する。一方、浮腫そのものを起こすのは、C1-INHがもう一つの標的として抑えているカリクレイン－キニン系の暴走で産生されるブラジキニンである。IgE、好塩基球、免疫複合体といったアレルギーや免疫反応の指標は本症では異常を示さない。
選択肢考察
- ○a. CH50低値
正しい。CH50は補体古典経路の成分（C1～C9）全体の働きを反映する溶血活性である。HAEではC1-INHが不足するため、C1が過剰に活性化されてC4とC2が消費され、CH50が低下する。特にC4は発作のない時期にも低値を示すことが多く、HAEのスクリーニング検査として最も有用である。一方、C3は古典経路の途中でC4・C2が枯渇して活性化が進みにくいため、通常は正常に保たれる。確定には血中C1-INHの量（蛋白濃度）と機能（活性）を測定する。
- ×b. IgE高値
誤り。IgEが上昇するのは、Ⅰ型（即時型）アレルギー（アトピー性皮膚炎、気管支喘息、アレルギー性鼻炎など）、寄生虫感染、高IgE症候群などである。食物や薬剤によるアレルギー性の血管性浮腫では肥満細胞からのヒスタミン放出が関与し、蕁麻疹や瘙痒を伴いやすく、抗ヒスタミン薬やアドレナリンが効く。HAEはIgEを介さないブラジキニン性の浮腫であり、IgEは上昇せず、抗ヒスタミン薬・副腎皮質ステロイド・アドレナリンは基本的に無効である。
- ×c. 好塩基球増加
誤り。好塩基球は肥満細胞と同様にIgE受容体をもち、ヒスタミンを放出してアレルギー反応に関わる細胞である。末梢血の好塩基球増加は慢性骨髄性白血病などの骨髄増殖性腫瘍で特徴的にみられ、アレルギー疾患や甲状腺機能低下症でもみられることがある。HAEの浮腫はヒスタミンではなくブラジキニンが原因であり、好塩基球は増加しない。
- ×d. α1-アンチトリプシン低値
誤り。α1-アンチトリプシンは主に好中球エラスターゼを阻害する、C1-INHとは別のセリンプロテアーゼ阻害物質（セルピン）である。その欠乏症（先天性）では、肺胞壁の破壊による若年発症の汎小葉性肺気腫や、異常蛋白の肝細胞内蓄積による新生児肝炎・肝硬変が生じる。血管性浮腫とは関係がない。なお、C1-INHもセルピンの一つであるため、両者を混同しないよう注意する。
- ×e. 免疫複合体高値
誤り。血中免疫複合体が増加するのは、Ⅲ型アレルギーが関与する疾患（全身性エリテマトーデス、血清病、クリオグロブリン血症、免疫複合体性糸球体腎炎など）である。これらの疾患でも免疫複合体によって補体古典経路が活性化され、CH50・C3・C4が低下するが、HAEの補体消費は免疫複合体によるものではなく、C1-INHの不足によってC1が無制御に活性化されるために起こる。したがって免疫複合体は増加しない。
遺伝性血管性浮腫（HAE）の概要
・遺伝：常染色体顕性遺伝（SERPING1遺伝子の異常）。約25％は家族歴のない新生突然変異とされる。 ・病型：1型（C1-INHの量が低下、約85％）、2型（量は正常だが機能が低下、約15％）。このほかC1-INHが正常なHAE（第ⅩⅡ因子遺伝子異常など）もある。 ・病態：C1-INHは補体C1のほか、血漿カリクレインや第ⅩⅡa因子を阻害する。不足するとカリクレイン－キニン系が過剰に活性化してブラジキニンが産生され、血管透過性が亢進して浮腫が起こる。 ・症状：皮膚（顔面・四肢・外陰部）、消化管（腹痛・嘔吐・下痢、急性腹症と誤られやすい）、喉頭（窒息の危険）の浮腫が発作的に生じ、2～5日程度で自然消退する。蕁麻疹や瘙痒は伴わない。初発は小児期～思春期が多いが、診断が成人まで遅れることも多い。 ・誘因：外傷、抜歯などの歯科処置・手術、精神的ストレス、月経・妊娠、エストロゲン製剤（経口避妊薬）、ACE阻害薬（ブラジキニンの分解を妨げる）。
検査
・C4低値（非発作時にも低値のことが多く、スクリーニングに有用）、CH50低値、C3は正常。 ・C1-INH活性低下（1型・2型とも）、C1-INH蛋白量低下（1型）。 ・後天性血管性浮腫（悪性リンパ腫などのリンパ増殖性疾患や自己抗体によるC1-INHの消費・不活化）ではC1qも低下する点がHAEとの鑑別になる。成人発症で家族歴のない例では後天性も鑑別に挙げる。
治療
・急性発作：C1-INH製剤の静注、ブラジキニンB2受容体拮抗薬（イカチバント）の皮下注。喉頭浮腫では気道確保（気管挿管・輪状甲状間膜切開）の準備が必要である。 ・抗ヒスタミン薬、副腎皮質ステロイド、アドレナリンは基本的に無効である。 ・発作予防：短期予防（手術・抜歯の前など）にはC1-INH製剤。長期予防には経口の血漿カリクレイン阻害薬（ベロトラルスタット）、抗血漿カリクレイン抗体（ラナデルマブ）、C1-INH製剤の定期投与などが用いられる。かつてはトラネキサム酸や蛋白同化ステロイド（ダナゾール）も用いられた。 ・ACE阻害薬とエストロゲン製剤は避ける。
血管性浮腫の2大機序の対比
・ヒスタミン性（アレルギー性・特発性）：蕁麻疹・瘙痒を伴いやすい、数時間～1日で消える、抗ヒスタミン薬・ステロイド・アドレナリンが有効。 ・ブラジキニン性（HAE、後天性C1-INH欠損、ACE阻害薬による）：蕁麻疹を伴わない、2～5日持続、腹痛を伴いやすい、抗ヒスタミン薬は無効。
POINT
・蕁麻疹を伴わない、非圧痕性・限局性の浮腫が顔面・四肢・腸管（腹痛）・喉頭（咽頭絞扼感）に反復し数日で消える→遺伝性血管性浮腫（C1インヒビター欠損）。 ・補体：C4低値（スクリーニング）、CH50低値、C3は正常。 ・浮腫の原因物質はブラジキニン。IgE・好塩基球・免疫複合体は関与しない。 ・治療はC1-INH製剤、イカチバント。抗ヒスタミン薬・ステロイドは無効。喉頭浮腫は窒息の危険。 ・α1-アンチトリプシン欠乏は若年性肺気腫と肝障害の原因。