検査より先に薬を―進展型小細胞肺癌で「次の一手」を誤らないために
第119回医師国家試験 A問題 第37問
国試問題にチャレンジ
67歳の男性。労作時の息切れを主訴に来院した。1週間前から労作時の息切れ，右頸部から顔面の腫脹が出現したため自宅近くの診療所を受診した。胸部エックス線写真で右肺野に異常陰影を指摘されたため紹介受診した。胸痛や腹痛はない。意識は清明。身長168cm，体重69kg。体温36.5℃。脈拍84/分，整。血圧138/78mmHg。呼吸数18/分。SpO2 96％（room air）。頸静脈の怒張を認める。両側鎖骨上窩に径1～2cmのリンパ節を複数触知する。心音と呼吸音とに異常を認めない。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。血液所見に異常を認めない。血液生化学所見で，腎機能と肝機能に異常を認めない。ProGRP 124pg/mL（基準81以下）。胸部エックス線写真（A）と胸部単純CT（B）とを下に示す。FDG-PETを施行し，右縦隔・肺門リンパ節と一塊となった腫瘤，多発肺転移および多発肝転移を認めた。気管支鏡検査を施行し腫瘤からの穿刺細胞診で小細胞肺癌と診断された。 今後の対応で次に行うべきなのはどれか。
- a.手術による腫瘍減量
- b.薬物による抗癌治療
- c.肝転移への放射線治療
- d.肺癌遺伝子異常の検索
- e.PD-L1蛋白質発現の検索
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
顔面・頸部の腫脹と頸静脈怒張は肺門・縦隔腫瘤による上大静脈症候群を示し、ProGRP高値を伴う中枢型の急速増大腫瘤は小細胞肺癌の典型像です。多発肝転移・肺転移を伴う場合は進展型であり、抗癌薬への感受性が高いことを生かして、プラチナ製剤＋エトポシド＋抗PD-L1抗体による全身薬物療法をすみやかに開始します。手術はI期に限られ、転移巣への局所照射も限定的な役割にとどまります。ドライバー遺伝子検索やPD-L1発現検索は主に非小細胞肺癌の治療選択に用いるもので、小細胞肺癌の一次治療開始を遅らせる理由にはなりません。組織型と病型によって検査と治療の優先順位が大きく変わることを理解することは、肺癌診療全体の判断力の基礎になります。
解答・解説
正解はbです
所見の整理
・67歳男性。1週間前からの労作時息切れ、右頸部から顔面にかけての腫脹、頸静脈の怒張がある。 ・両側鎖骨上窩に1～2cm大のリンパ節を複数触知する。 ・心音・呼吸音に異常はなく、SpO2も96%と保たれている。 ・ProGRP（ガストリン放出ペプチド前駆体）が124pg/mLと高値である。ProGRPは小細胞肺癌に特異性の高い腫瘍マーカーである。 ・胸部エックス線写真とCTでは右上肺門部から縦隔にかけて腫瘤があり、気管や上大静脈への圧排が疑われる。 ・FDG-PET（ブドウ糖類似物質を用いた陽電子放射断層撮影）では、右縦隔・肺門リンパ節と一塊になった腫瘤、多発肺転移、多発肝転移を認める。 ・気管支鏡下の穿刺細胞診で小細胞肺癌と確定している。
診断へのプロセス
顔面・頸部の腫脹と頸静脈怒張は、上半身からの静脈還流が妨げられたことを示し、上大静脈症候群を考える。頸静脈怒張は心不全でもみられるが、心音・呼吸音に異常がなく、肺野の腫瘤が見つかっていることから、右肺門・縦隔の腫瘤による上大静脈の圧迫・浸潤と判断できる。中枢側（肺門・縦隔）に発生しやすく、急速に増大し、ProGRPが上昇する点は小細胞肺癌の典型像であり、細胞診で確定している。 さらに対側を含む両側鎖骨上窩リンパ節への転移、多発肺転移（対側肺を含む可能性）、多発肝転移という遠隔転移があり、TNM分類ではⅣ期（M1c）、臨床的な病型分類では進展型（extensive disease：ED）の小細胞肺癌である。上大静脈症候群を伴うが、意識障害や喉頭浮腫・高度の気道狭窄による呼吸不全はなく、緊急で気道確保やステント留置を要する状態ではない。
設問の考え方
小細胞肺癌は増殖が速く早期から全身に転移しやすい一方、抗癌薬と放射線への感受性が高い。遠隔転移のある進展型では局所治療（手術・局所照射）では病勢を制御できず、全身治療である薬物療法が治療の柱となる。現在の標準的な一次治療は、プラチナ製剤（シスプラチンまたはカルボプラチン）＋エトポシドに免疫チェックポイント阻害薬（抗PD-L1抗体：アテゾリズマブまたはデュルバルマブ）を併用する化学免疫療法である。化学療法への感受性が高いため、本症例の上大静脈症候群も薬物療法による腫瘍縮小で改善が期待できる。したがって、次に行うべきは薬物による抗癌治療である。
選択肢考察
- ×a. 手術による腫瘍減量
小細胞肺癌で手術が検討されるのは、リンパ節転移や遠隔転移のないごく早期（臨床病期Ⅰ期：T1～2N0M0）に限られ、その場合も術後に補助化学療法を行う。本症例は多発肺転移・多発肝転移を伴う進展型であり、原発巣を切除して腫瘍量を減らしても全身の病変は残るため予後の改善は見込めない。腫瘍減量手術は小細胞肺癌の治療選択肢にはならない。
- ○b. 薬物による抗癌治療
遠隔転移を伴う進展型小細胞肺癌では、全身治療である薬物療法が標準治療である。一次治療としては、全身状態が保たれていればプラチナ製剤＋エトポシドに抗PD-L1抗体（アテゾリズマブまたはデュルバルマブ）を併用する化学免疫療法が推奨される。免疫チェックポイント阻害薬を使わない場合の選択肢として、シスプラチン＋イリノテカン（PI療法）やシスプラチン（またはカルボプラチン）＋エトポシド（PE/CE療法）がある。小細胞肺癌は抗癌薬への感受性が高く、上大静脈症候群などの腫瘍による圧迫症状も腫瘍縮小とともに速やかに改善することが多い。
- ×c. 肝転移への放射線治療
肝転移は多発しており、肺転移やリンパ節転移も広く存在する。一部の転移巣に照射しても他の病変は制御できず、生存期間の延長にはつながらない。進展型小細胞肺癌で放射線治療が行われるのは、脳転移や骨転移による症状を和らげる緩和照射や、薬物療法で効果が得られた後の胸部照射など限られた状況であり、まず全身薬物療法を優先する。
- ×d. 肺癌遺伝子異常の検索
EGFR遺伝子変異、ALK融合遺伝子、ROS1融合遺伝子、BRAF遺伝子変異などのドライバー遺伝子異常の検索は、主に進行期の非小細胞肺癌（特に腺癌）で分子標的薬の適応を判断するために行う。小細胞肺癌では治療標的となるドライバー遺伝子異常はほとんど認められず、現時点で治療選択のための遺伝子検索は一般に行わない。治療開始を遅らせる理由にはならない。
- ×e. PD-L1蛋白質発現の検索
PD-L1（programmed death-ligand 1）の免疫組織化学染色による発現率は、進行期の非小細胞肺癌で免疫チェックポイント阻害薬の選択（単剤か併用か等）を決める際に用いる。進展型小細胞肺癌でも一次治療に抗PD-L1抗体を併用するが、その効果はPD-L1発現率とは無関係に示されており、使用にあたってPD-L1発現の測定は不要である。したがって、検査結果を待たずに治療を開始する。
小細胞肺癌の特徴
・肺癌全体の約10～15%を占め、喫煙との関連が非常に強い。 ・肺門・縦隔など中枢側に発生しやすく、増殖が速く、早期からリンパ節転移や遠隔転移（脳・肝・骨・副腎など）をきたす。 ・神経内分泌腫瘍の性格をもち、腫瘍マーカーとしてProGRPとNSE（神経特異エノラーゼ）が上昇する。 ・腫瘍随伴症候群を合併しやすい：抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）、異所性ACTH産生によるCushing症候群、Lambert-Eaton筋無力症候群など。 ・抗癌薬・放射線への感受性は高いが、再発しやすく予後は不良である。
病型分類と治療
・限局型（limited disease：LD）：病変が一側胸郭内と所属リンパ節（同側肺門・縦隔、両側鎖骨上窩を含む）に限られ、一つの放射線照射野に含められる範囲のもの。悪性胸水・心嚢水があれば進展型とする。 ・進展型（extensive disease：ED）：限局型の範囲を超えるもの（遠隔転移など）。 ・Ⅰ期（T1～2N0M0）：手術＋術後補助化学療法。 ・限局型（Ⅰ期以外）：全身状態が良好ならプラチナ製剤＋エトポシドと胸部放射線治療の同時併用（化学放射線療法）。完全奏効が得られれば予防的全脳照射（PCI）を考慮する。 ・進展型：プラチナ製剤＋エトポシド＋抗PD-L1抗体（アテゾリズマブ、デュルバルマブ）が一次治療の標準。PI療法やPE/CE療法も選択肢となる。
上大静脈症候群
上大静脈が腫瘍や腫大リンパ節で圧迫・浸潤・血栓閉塞されて起こる。顔面・頸部・上肢の浮腫、頸静脈や前胸部表在静脈の怒張、呼吸困難などを呈する。原因の多くは肺癌（特に小細胞肺癌）と悪性リンパ腫である。治療は原疾患に対する化学療法・放射線療法が基本で、高度の気道狭窄や脳浮腫など重篤な症状があれば血管内ステント留置を優先する。小細胞肺癌や悪性リンパ腫のように薬物療法がよく効く腫瘍では、まず組織診断を確定して薬物療法を開始するのが原則である。
POINT
・ProGRP高値＋肺門・縦隔の巨大腫瘤＋急速な経過 → 小細胞肺癌を考える。 ・顔面・頸部の腫脹と頸静脈怒張 → 上大静脈症候群。 ・遠隔転移（肝・肺など）のある小細胞肺癌は進展型 → 全身薬物療法（プラチナ製剤＋エトポシド＋抗PD-L1抗体）。 ・小細胞肺癌の手術適応はⅠ期（T1～2N0M0）に限られる。 ・ドライバー遺伝子検索とPD-L1発現検索は非小細胞肺癌の治療選択で用いるもので、小細胞肺癌の一次治療決定には不要。