HBs抗原陰性でも安心できない―リツキシマブ前に見抜く「隠れたB型肝炎」

症例の整理

64歳男性。2か月前からの頸部・腋窩リンパ節腫脹があり、リンパ節生検でCD20陽性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）と診断された。DLBCLは中悪性度（aggressive）リンパ腫の代表である。標準的な初回治療は、抗CD20モノクローナル抗体であるリツキシマブを含む多剤併用化学療法（R-CHOP療法：リツキシマブ＋シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾロン、またはリツキシマブとポラツズマブ ベドチンを組み合わせたPola-R-CHP療法）である。

設問の考え方

リツキシマブは正常なB細胞も強力に除去し、さらに副腎皮質ステロイドや抗がん薬も加わるため、強い免疫抑制状態となる。このとき問題となるのが、B型肝炎ウイルス（HBV）の再活性化である。 HBVは、感染が治ったように見えても、肝細胞の核内にcccDNA（共有結合閉鎖環状DNA：ウイルス遺伝子の鋳型）として生涯残り続ける。普段は宿主の免疫で増殖が抑えられているが、強い免疫抑制がかかるとウイルスが再び増殖する。そして免疫が回復する時期などに重い肝炎を起こしうる。HBs抗原陰性の既往感染者に起こるものを「de novo B型肝炎」と呼ぶ。劇症化しやすく、死亡率が高いことが知られている。 本例はHBs抗原陰性であり、現在HBVが持続感染しているキャリアではない。しかし、これだけでは「過去に感染して治った人（既往感染者）」を見分けられない。そこでわが国のガイドライン（日本肝臓学会『B型肝炎治療ガイドライン』中の「免疫抑制・化学療法により発症するB型肝炎対策」）では、次の手順を定めている。 (1)全例でHBs抗原を測定する。 (2)HBs抗原陰性の場合は、HBc抗体とHBs抗体を測定する。 (3)どちらかが陽性ならHBV-DNA定量を行う。基準値（20 IU/mL〈1.3 LogIU/mL〉）以上なら核酸アナログ（エンテカビルなど）を投与する。基準値未満なら、治療中および治療終了後少なくとも12か月間、HBV-DNAを定期的（原則1か月ごと）にモニタリングし、陽性化した時点で核酸アナログを開始する。 したがって、本例で治療開始前に確認すべきなのはHBc抗体とHBs抗体である。

HBVマーカーの意味の整理

・HBs抗原：陽性なら現在HBVに感染している（急性肝炎またはキャリア）。 ・HBs抗体：陽性ならHBVに対する防御免疫がある（既往感染またはワクチン接種）。 ・HBc抗体（総抗体・IgG主体）：感染の既往を示す。高い値なら持続感染、低い値なら既往感染を示すことが多い。ワクチンでは陽性にならない。 ・IgM型HBc抗体：高い値なら急性B型肝炎を示す。 ・HBe抗原：ウイルスの増殖が活発で感染力が強い。 ・HBe抗体：ウイルスの増殖が落ち着いた状態（セロコンバージョン後）。 ・HBV-DNA：ウイルス量を直接示す。治療効果の判定や再活性化のモニタリングに用いる。

免疫抑制・化学療法時のHBV再活性化対策の流れ

1. 全例でHBs抗原を測定する。 2. HBs抗原陽性（キャリア）の場合：HBe抗原・HBe抗体・HBV-DNAを測定し、肝臓専門医に相談する。化学療法の開始前から核酸アナログを投与する。 3. HBs抗原陰性の場合：HBc抗体とHBs抗体を測定する。どちらかが陽性ならHBV-DNAを定量する。 　・基準値（20 IU/mL）以上 → 核酸アナログを投与する。 　・基準値未満 → 治療中および治療終了後少なくとも12か月間、HBV-DNAを月1回程度モニタリングする。陽性化したら直ちに核酸アナログを開始する。 4. HBc抗体・HBs抗体ともに陰性：通常の対応でよい。

再活性化のリスクが高い治療

リツキシマブ（抗CD20抗体）を含む治療、副腎皮質ステロイドの併用、造血幹細胞移植はとくにリスクが高い。そのほか、抗TNF-α製剤などの生物学的製剤、免疫抑制薬、一部の分子標的薬でも再活性化が報告されている。リウマチ性疾患や炎症性腸疾患などの免疫抑制療法でも、同じスクリーニングが必要である。