胆嚢炎は治ったのにINRが4.2―絶食と抗菌薬が奪ったビタミンK

所見の整理

・背景：76歳女性。膜性腎症によるネフローゼ症候群に深部静脈血栓症を合併し、副腎皮質ステロイド薬とワルファリンを半年前から内服している。来院時のPT-INR 1.8は、静脈血栓症の治療域（おおむね2.0〜3.0）よりやや低めである。これはワルファリン内服中の値として不自然ではない。 ・現病歴：前日からの38℃台の発熱、心窩部痛、食欲低下。心窩部〜右季肋部に圧痛がある。 ・検査：白血球11,200/μL、CRP 8.8mg/dLと炎症反応が上昇している。総ビリルビン2.4mg/dL（直接型優位）、AST・ALT・γ-GTが上昇している。尿素窒素38mg/dL、クレアチニン1.8mg/dLと腎機能が低下しており、食欲低下に伴う脱水（腎前性の要素）と基礎疾患の腎症が関与していると考えられる。 ・画像：腹部超音波検査で胆嚢の腫大と壁肥厚がある。 以上の右季肋部の局所所見、全身の炎症所見、画像所見がそろっており、急性胆嚢炎と診断できる。直接ビリルビン優位の高ビリルビン血症と肝胆道系酵素の上昇は、炎症が胆管周囲や肝へ波及したこと、あるいは胆汁うっ滞を反映している。

経過の解釈

絶食、輸液、広域セフェム系抗菌薬で治療したところ胆嚢炎は改善し、AST・ALT・CRPは低下した。それにもかかわらずPT-INRは1.8から4.2へ大きく上昇した。肝障害は改善に向かっているので、肝での凝固因子の産生低下では説明できない。この1週間で新たに加わった変化、すなわち「ワルファリンの効果を強める要因」を考える。 ワルファリンは、肝でビタミンK依存性凝固因子（第II・VII・IX・X因子）が活性型になるのに必要なビタミンKの再利用（ビタミンKエポキシド還元酵素によるビタミンKの再生）を阻害して、抗凝固作用を発揮する。したがって、体内のビタミンKが減るとワルファリンの効果は強く現れ、PT-INRが上昇する。 人のビタミンKの供給源は主に2つある。(1)食事由来のビタミンK1（フィロキノン。緑黄色野菜などに多い）と、(2)腸内細菌が産生するビタミンK2（メナキノン）である。なお、納豆は納豆菌が産生するビタミンK2（メナキノン-7）を多く含む食品であり、食事からK2を摂る代表的な供給源である。本例では入院後の絶食で(1)が途絶え、広域セフェム系抗菌薬で腸内細菌叢が抑えられて(2)も減った。さらに、一部のセフェム系抗菌薬はそれ自体がビタミンKの再生を阻害する。両者が重なり、ワルファリン内服中の患者にビタミンK欠乏が生じた結果、PT-INRが4.2まで延長したと考えられる。

ワルファリンの作用機序とPT-INR

・ビタミンK依存性凝固因子は第II（プロトロンビン）・VII・IX・X因子である。抗凝固因子のプロテインC・SもビタミンK依存性である。これらはビタミンKを補酵素とするγ-カルボキシル化を受けて初めて機能をもつ。 ・ワルファリンはビタミンKエポキシド還元酵素（VKORC1）を阻害し、還元型ビタミンKの再生を妨げる。 ・PT（プロトロンビン時間）は外因系（第VII因子）と共通系（第X・V・II因子、フィブリノゲン）を反映する。半減期の短い第VII因子の影響を受けやすく、ワルファリンの効果判定に用いられる。施設間の試薬差を補正した値がPT-INRである。静脈血栓塞栓症での目標は一般にPT-INR 2.0〜3.0とされる（わが国の高齢者などではやや低めに設定されることもある）。

ワルファリンの効果を強める要因（PT-INR上昇）

・ビタミンK欠乏：絶食・摂食不良、広域抗菌薬、閉塞性黄疸・胆汁うっ滞・脂肪吸収障害 ・肝機能低下：凝固因子の産生低下 ・薬物相互作用：CYP2C9阻害薬（アミオダロン、フルコナゾールなどのアゾール系抗真菌薬、メトロニダゾール、ST合剤など）。NSAIDsやアスピリンなどの抗血小板作用をもつ薬は、INRとは別に出血リスクを高める。 ・発熱、甲状腺機能亢進症（凝固因子の分解亢進）、低アルブミン血症（遊離型ワルファリンの増加）

ワルファリンの効果を弱める要因

・ビタミンKを多く含む食品（納豆、クロレラ、青汁、緑黄色野菜の大量摂取） ・CYP誘導薬（リファンピシン、カルバマゼピン、フェノバルビタールなど）

PT-INR過延長への対応

出血がなければ、ワルファリンの減量・休薬とビタミンKの投与を行う。重大な出血を伴う場合は、ビタミンKの静注に加えて、プロトロンビン複合体製剤や新鮮凍結血漿で凝固因子を速やかに補充する。