8か月動かないリンパ節―「速さ」と「かたち」で読み解く濾胞性リンパ腫
第118回医師国家試験 D問題 第27問
国試問題にチャレンジ
65歳の女性。頸部腫瘤を主訴に来院した。8か月前から頸部腫瘤を自覚していたが，痛みがないためそのままにしていた。頸部腫瘤の大きさに変化はないが，家族が心配したため受診した。発熱，寝汗および体重減少はない。胸部と腹部に異常所見を認めない。両側頸部と両側鼠径部に径2～3cmで可動性良好な弾性硬のリンパ節を複数触知し，圧痛は認めない。血液所見：赤血球415万，Hb 12.5g/dL，Ht 40％，白血球5,600，血小板28万。血液生化学所見：総蛋白7.0g/dL，アルブミン4.2g/dL，LD 200U/L（基準124～222）。免疫血清学所見：CRP 0.2mg/dL，HTLV-1抗体陰性。末梢血塗抹標本で異常細胞を認めない。骨髄生検で異常細胞を認めない。頸部～骨盤部造影CTで両側頸部，両側鼠径部および腹部大動脈周囲に径3cmのリンパ節腫大を認める。右頸部リンパ節生検組織H-E染色標本（A）とCD20免疫組織化学染色標本（B）を示す。 最も考えられるのはどれか。
- a.濾胞性リンパ腫
- b.Burkittリンパ腫
- c.末梢性T細胞リンパ腫
- d.成人T細胞白血病・リンパ腫
- e.びまん性大細胞型B細胞リンパ腫
対話形式の解説
ドクター
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無痛性で弾性硬・可動性良好なリンパ節腫脹が多発しても、月〜年単位で大きさが変わらず、B症状やLD上昇がなければ、病期にかかわらず低悪性度リンパ腫を考えます。生検で結節（濾胞）状の増殖とCD20陽性B細胞を認めれば濾胞性リンパ腫が最も考えられ、t(14;18)によるBCL2過剰発現、CD10陽性・CD5陰性が特徴です。びまん性増殖ならびまん性大細胞型B細胞リンパ腫、starry sky像と急速な増大ならBurkittリンパ腫、HTLV-1陽性やflower cellなら成人T細胞白血病・リンパ腫と、経過と組織像・マーカーで鑑別します。治療は病期と腫瘍量で選び、低腫瘍量・無症状なら経過観察も選択肢ですが、急な増大やLD上昇は形質転換のサインです。病期と悪性度を分けて考える視点は、リンパ腫診療全体の基本となります。
解答・解説
正解はaです
所見の整理
・65歳女性。8か月前から無痛性の頸部腫瘤があり、その間ほとんど大きさが変わっていない（年単位で緩やかに進む経過）。 ・発熱、寝汗、体重減少といったB症状（悪性リンパ腫の全身症状。38℃以上の原因不明の発熱、盗汗、6か月以内の10％以上の体重減少）はない。 ・両側頸部と両側鼠径部に径2〜3cmのリンパ節を複数触れる。弾性硬で可動性良好、圧痛はない。炎症性（反応性）リンパ節腫脹では圧痛・発赤・熱感や急速な腫大を伴いやすく、癌のリンパ節転移では石様硬で周囲に固着しやすい。弾性硬・可動性良好・無痛は悪性リンパ腫に典型的な触診所見である。 ・血算はほぼ正常、LD（乳酸脱水素酵素）は基準範囲内、CRPもほぼ陰性。LDは腫瘍量や増殖の速さを反映し、進行の速いリンパ腫で上昇しやすいので、正常であることは緩徐進行型を示唆する。 ・HTLV-1（ヒトT細胞白血病ウイルス1型）抗体陰性。末梢血・骨髄に異常細胞はなく、白血化や骨髄浸潤はない。 ・CTでは両側頸部、両側鼠径部、腹部大動脈周囲にいずれも径3cm程度のリンパ節腫大がある。横隔膜の上下にわたる病変で、骨髄浸潤がないことからAnn Arbor分類（Lugano分類）でstage IIIに相当する。
病理所見
H-E染色標本（A）では、リンパ節本来の構造が置き換えられ、大小の結節（濾胞様構造）が密に並んで増殖している。CD20免疫染色（B）では、この結節を形成する細胞が陽性に染まっている。CD20は成熟B細胞の表面抗原であり、腫瘍細胞がB細胞由来であることを示す。
診断へのプロセス
無痛性・弾性硬の多発リンパ節腫脹が月〜年単位で緩やかに推移し、B症状がなくLDも正常という臨床像は、低悪性度（indolent）リンパ腫の特徴である。病理でB細胞（CD20陽性）が濾胞（結節）構造を作って増殖していることから、低悪性度B細胞リンパ腫の代表である濾胞性リンパ腫と診断できる。
選択肢考察
- ○a. 濾胞性リンパ腫
胚中心B細胞に由来する低悪性度B細胞リンパ腫で、中高年に多く、無痛性リンパ節腫脹が全身に多発しながら年単位で緩やかに進む。診断時には進行期（stage III〜IV）であることが多いが、全身状態は良好で、B症状やLD上昇を欠くことが多い。組織では腫瘍性濾胞が結節状に密に増殖し、腫瘍細胞はCD20・CD10・BCL2陽性を示す。本例の経過、身体所見、検査所見、H-E染色の結節状増殖とCD20陽性はいずれもこれに合致する。
- ×b. Burkittリンパ腫
CD20陽性のB細胞リンパ腫ではあるが、MYC遺伝子の転座（t(8;14)など）を背景とする極めて増殖の速い高悪性度リンパ腫である。腫瘤は日〜週単位で急速に増大し、LDや尿酸の著明な上昇、腫瘍崩壊症候群を来しやすい。組織では中型の腫瘍細胞がびまん性に増殖し、貪食したマクロファージが点在する「starry sky像」が特徴で、Ki-67陽性率はほぼ100％に達する。小児・若年者の発症や、HIV感染などの免疫不全に伴う発症も知られる。8か月間大きさが変わらずLD正常という経過や、結節状（濾胞状）の増殖とは合致しない。
- ×c. 末梢性T細胞リンパ腫
胸腺で成熟したT細胞に由来するリンパ腫の総称で、腫瘍細胞はCD3などのT細胞マーカーを発現し、CD20は通常陰性である。本例では結節を形成する腫瘍細胞がCD20陽性でありB細胞性と判断されるため否定的である。また、末梢性T細胞リンパ腫は一般に進行が速く、B症状を伴いやすく予後不良なものが多い点も本例の臨床像と異なる。
- ×d. 成人T細胞白血病・リンパ腫
HTLV-1の感染を原因とするT細胞腫瘍で、九州・沖縄地方に多い。末梢血の花弁状核をもつ異常リンパ球（flower cell）、高カルシウム血症、皮膚病変、可溶性IL-2受容体高値などが特徴で、腫瘍細胞はCD4陽性・CD25陽性のT細胞である。本例はHTLV-1抗体が陰性で、末梢血に異常細胞がなく、腫瘍細胞もCD20陽性のB細胞であることから否定される。
- ×e. びまん性大細胞型B細胞リンパ腫
CD20陽性のB細胞リンパ腫であり、わが国で最も頻度の高い悪性リンパ腫だが、中悪性度（aggressive）に分類され、リンパ節腫大は週〜月単位で進行する。B症状やLD上昇を伴うことも多い。組織では大型の異型B細胞がリンパ節構造を破壊してびまん性（シート状）に増殖し、本例のような結節（濾胞）構造は作らない。8か月間大きさが変化しない経過、LD正常、結節状の増殖像のいずれも合わない。なお、濾胞性リンパ腫が経過中にびまん性大細胞型B細胞リンパ腫へ形質転換することがあり、急速なリンパ節増大やLD上昇が出現したときには再生検で確認する。
悪性リンパ腫の悪性度による分類（臨床的な進行速度）
・低悪性度（年単位で進行）：濾胞性リンパ腫、MALTリンパ腫、慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫など。 ・中悪性度（月単位で進行）：びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、末梢性T細胞リンパ腫など。 ・高悪性度（週単位で進行）：Burkittリンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、成人T細胞白血病・リンパ腫の急性型など。
濾胞性リンパ腫
・わが国の非Hodgkinリンパ腫の中で、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に次いで多い。 ・染色体転座t(14;18)(q32;q21)により、BCL2遺伝子が免疫グロブリン重鎖遺伝子のプロモーター支配下に置かれて過剰発現し、アポトーシス（細胞死）が抑制されることが発生に関与する。正常の反応性濾胞の胚中心ではBCL2は陰性であり、BCL2陽性は反応性濾胞過形成との鑑別に役立つ。 ・表面マーカーはCD19・CD20・CD10・BCL2・BCL6陽性、CD5陰性。 ・組織学的には腫瘍濾胞内の大型細胞（中心芽細胞）の数によりgrade 1〜3に分けられる。 ・治療：限局期では放射線療法が中心となる。進行期で腫瘍量が少なく無症状の場合は、経過観察（watchful waiting）も選択肢となる。腫瘍量が多い、症状がある場合などは、抗CD20モノクローナル抗体（リツキシマブ、オビヌツズマブ）と化学療法の併用を行う。治療反応性はよいが再発を繰り返しやすく、従来の治療では治癒は難しいとされる。 ・経過中にびまん性大細胞型B細胞リンパ腫へ形質転換（組織学的進展）することがある。
リンパ節腫脹の触診所見の目安
・炎症性（反応性）：軟〜弾性軟、圧痛あり、急速に腫大。 ・悪性リンパ腫：弾性硬（ゴム様）、無痛性、可動性良好なことが多い。 ・癌のリンパ節転移：石様硬、無痛性、周囲組織に固着し可動性不良。
POINT
・無痛性・弾性硬の多発リンパ節腫脹が年単位で緩やかに進み、B症状やLD上昇がない → 低悪性度リンパ腫を考える。 ・H-E染色で結節（濾胞）状の増殖＋CD20陽性（B細胞） → 濾胞性リンパ腫。 ・濾胞性リンパ腫：t(14;18)、BCL2過剰発現、CD10陽性・CD5陰性。抗CD20抗体（リツキシマブ）が治療の柱。 ・びまん性増殖ならびまん性大細胞型B細胞リンパ腫、starry sky像ならBurkittリンパ腫、HTLV-1陽性・flower cellなら成人T細胞白血病・リンパ腫。