花びらの核が告げる危機―成人T細胞白血病・リンパ腫と高カルシウム血症

所見の整理

・69歳男性。1か月続く皮膚紅斑、1週間前からの全身倦怠感と食欲不振。 ・姉が血液疾患で死亡している（家族内に同じ疾患が集積している可能性）。 ・白血球14,800/μLと増加しているが、赤血球・Hb・血小板は保たれている。 ・LD 1,916 U/Lと基準上限の約8倍に著増しており、腫瘍細胞の量が多いこと（腫瘍量の増大や細胞の活発な入れ替わり）を示唆する。AST・ALTの軽度上昇、総ビリルビン1.5 mg/dL（軽度上昇）、クレアチニン1.4 mg/dL（腎機能低下）もみられる。 ・末梢血のMay-Giemsa染色では、核が花びらのように多数の切れ込みをもつ異常リンパ球、いわゆるflower cell（花細胞）を認める。

診断へのプロセス

白血球増加とLD著増からは、白血病や悪性リンパ腫など造血器腫瘍がまず考えられる。末梢血にflower cellがみられることは成人T細胞白血病・リンパ腫（adult T-cell leukemia-lymphoma：ATLL、ATLとも呼ぶ）にきわめて特徴的である。ATLLはヒトT細胞白血病ウイルス1型（human T-cell leukemia virus type 1：HTLV-1）の感染が原因であり、HTLV-1は主に母乳を介して母から子へ伝わるため、きょうだいがともに感染者となって家族内に発症が集積することがある。姉の血液疾患による死亡もこれと矛盾しない（遺伝病ではなく、感染経路を共有したための家族集積である）。皮膚紅斑はATL細胞の皮膚浸潤によるものと考えられる。

設問の考え方

ATLLで頻度が高く、生命に関わる代謝異常が高カルシウム血症である。腫瘍細胞が副甲状腺ホルモン関連蛋白（parathyroid hormone-related protein：PTHrP）などを産生し、骨吸収と腎でのカルシウム再吸収を高めるためである。本例の全身倦怠感・食欲不振は高カルシウム血症の症状として説明でき、クレアチニン上昇も高カルシウム血症による腎障害（多尿による脱水、腎血管収縮）の関与が考えられる。したがって、この患者でとくに注意すべき合併症は高カルシウム血症である。

成人T細胞白血病・リンパ腫（ATLL）の概要

・原因：HTLV-1（レトロウイルス）がCD4陽性T細胞に感染し、長い潜伏期間（多くは数十年）を経て一部が腫瘍化する。感染者（キャリア）のうち生涯にATLLを発症するのは数％（およそ5%前後）にとどまる。 ・感染経路：母乳による母子感染が主で、ほかに性交渉、輸血（現在は献血者スクリーニングで予防）がある。母子感染予防として、キャリアの母親には人工栄養などの選択肢を説明する。日本では九州・沖縄地方に感染者が多いが、大都市圏への人口移動により全国に広がっている。 ・病型（下山分類）：急性型、リンパ腫型、慢性型、くすぶり型の4型。急性型・リンパ腫型は予後がきわめて不良で、慢性型（予後不良因子をもつもの）とともに積極的治療の対象になる。 ・臨床像：リンパ節腫大、肝脾腫、皮膚病変（紅斑、丘疹、結節など）、高カルシウム血症、LD上昇、日和見感染症（ニューモシスチス肺炎、サイトメガロウイルス感染症、糞線虫症など。細胞性免疫不全のため）。 ・検査：末梢血のflower cell、抗HTLV-1抗体陽性、腫瘍細胞の表面形質はCD3+、CD4+、CD25+（CD8-）が典型で、CCR4陽性のことが多い。確定にはHTLV-1プロウイルスDNAの腫瘍細胞への単クローン性組込み（サザンブロット法）を確認する。可溶性IL-2受容体（sIL-2R）は病勢を反映して高値となる。 ・治療：急性型・リンパ腫型では多剤併用化学療法（mLSG15療法など）、抗CCR4抗体モガムリズマブ、適応があれば同種造血幹細胞移植。くすぶり型・予後不良因子のない慢性型は経過観察が基本である。

悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症

・機序による分類：(1) PTHrP産生による体液性高カルシウム血症（ATLL、肺扁平上皮癌、頭頸部癌、腎細胞癌など。最も多い）、(2) 骨転移・骨病変による局所的骨溶解（乳癌、多発性骨髄腫）、(3) 1,25-(OH)2ビタミンD産生（ホジキンリンパ腫など一部のリンパ腫）。 ・検査の特徴（PTHrP型）：血清Ca高値、血清P低値、intact PTHは抑制されて低値、PTHrP高値。 ・治療：生理食塩水による十分な補液（脱水是正と尿中Ca排泄促進）、ビスホスホネート製剤（ゾレドロン酸など）、即効性を期待してカルシトニン、ビスホスホネート無効例などではデノスマブ。原疾患の治療が根本となる。