いびきが赤血球を増やす？―エリスロポエチンで見抜く二次性多血症
第116回医師国家試験 D問題 第55問
国試問題にチャレンジ
54歳の女性。健康診断で赤血球増多を指摘され来院した。夫からいびきがうるさいとよく言われる。また，数秒間寝息が聞こえないこともあるといわれるようになった。身長153cm，体重80kg。脈拍76/分，整。血圧148/98mmHg。眼瞼結膜に充血を認め，眼球結膜に黄染を認めない。心音と呼吸音に異常を認めない。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。血液所見：赤血球650万，Hb 19.0g/dL，Ht 52％，白血球7,600（桿状核好中球4％，分葉核好中球64％，好酸球1％，好塩基球0％，単球9％，リンパ球22％），血小板38万。血液生化学所見：総蛋白6.8g/dL，アルブミン3.5g/dL，総ビリルビン0.8mg/dL，AST 36U/L，ALT 32U/L，LD 180U/L（基準120～245），尿素窒素16mg/dL，クレアチニン0.8mg/dL，血糖108mg/dL。 この患者で予想される検査所見はどれか。
- a.ヒスタミン増加
- b.ビタミンB12増加
- c.JAK 2遺伝子変異陽性
- d.エリスロポエチン増加
- e.フィラデルフィア染色体陽性
対話形式の解説
ドクター
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赤血球増加症は、まず相対的か絶対的かを分け、絶対的なものは真性赤血球増加症と二次性赤血球増加症に分けて考えます。赤血球系のみが増え、白血球・血小板の増加や脾腫がなく、肥満といびき・無呼吸から閉塞性睡眠時無呼吸症候群が疑われる場合は、睡眠中の反復する低酸素血症が腎臓でのエリスロポエチン産生を刺激した二次性赤血球増加症と考えられます。血清エリスロポエチンは二次性で増加し、真性では負のフィードバックで低下するため、両者の鑑別に有用です。JAK2 V617F変異、ビタミンB12やヒスタミンの上昇は真性赤血球増加症、フィラデルフィア染色体は慢性骨髄性白血病の特徴です。血算の異常から背景にある睡眠時無呼吸などの全身疾患に気づくことは、原因に応じた治療につなげるうえで重要です。
解答・解説
正解はdです
所見の整理
・54歳女性。健康診断で赤血球が多いことを指摘された。 ・夫から大きないびきと、数秒間寝息が止まることを指摘されている。睡眠中の気道の閉塞による無呼吸、すなわち閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSAS: obstructive sleep apnea syndrome）を強く疑わせるエピソードである。 ・身長153cm、体重80kgで、BMI（体重kg÷身長mの2乗）は約34と高度の肥満である。肥満は首まわりや咽頭の脂肪沈着によって上気道を狭くし、OSASの最大の危険因子となる。 ・血圧148/98mmHgと高い。OSASは高血圧の重要な原因の一つである。 ・眼瞼結膜の充血は、赤血球が増えて血液が濃くなった（多血の）状態を反映している。 ・血液所見: 赤血球650万/μL、Hb 19.0g/dL、Ht 52％と赤血球系が増加している。一方、白血球7,600/μLで分画にも異常はなく（好塩基球0％）、血小板38万/μLもほぼ基準範囲内である。 ・肝・脾を触知せず、脾腫はない。LDや肝機能、腎機能に異常はない。
診断へのプロセス
赤血球増加症（多血症）を見たら、まず次のように整理する。 1. 相対的赤血球増加症: 脱水やストレスで血漿量が減り、見かけ上ヘマトクリットが上がるもの。赤血球の総量は増えていない。 2. 絶対的赤血球増加症: 赤血球の総量が実際に増えているもの。 ・真性赤血球増加症（PV: polycythemia vera）: 造血幹細胞の異常による骨髄増殖性腫瘍で、エリスロポエチンに頼らずに赤血球がつくられる。白血球・血小板の増加や脾腫を伴いやすい。 ・二次性赤血球増加症: 低酸素血症などによってエリスロポエチン（EPO）の産生が増え、その刺激で赤血球が増えるもの。 本例は赤血球系だけが増え、白血球・血小板の増加や脾腫がない。さらに肥満とOSASを疑う病歴があり、睡眠中に繰り返す低酸素血症が腎臓でのエリスロポエチン産生を刺激して赤血球が増えたと考えるのが自然である。したがって、OSASに伴う二次性赤血球増加症と考えられる。
設問の考え方
二次性赤血球増加症では、低酸素に反応してエリスロポエチンが増加している。これに対し、真性赤血球増加症では赤血球が自律的に増えるため、負のフィードバックによってエリスロポエチンはむしろ低下する。血清エリスロポエチン濃度は両者を見分ける重要な検査である。
選択肢考察
- ×a. ヒスタミン増加
ヒスタミンは主に好塩基球や肥満細胞に含まれる。真性赤血球増加症では腫瘍性に好塩基球が増え、血中ヒスタミンが増加して、入浴後の皮膚瘙痒や消化性潰瘍の原因となる。本例は好塩基球0％で、二次性赤血球増加症ではヒスタミンの増加は予想されない。
- ×b. ビタミンB12増加
真性赤血球増加症では顆粒球（好中球など）が増え、それらが産生するビタミンB12結合蛋白（トランスコバラミン）が増えるため、血清ビタミンB12が高値となる。慢性骨髄性白血病でも同様である。本例は白血球が増えておらず、二次性赤血球増加症ではビタミンB12の増加はみられない。
- ×c. JAK 2遺伝子変異陽性
JAK2（ヤーヌスキナーゼ2）はエリスロポエチン受容体などの下流で増殖のシグナルを伝える酵素である。JAK2 V617F変異は真性赤血球増加症の約95％に認められ（残りの多くはJAK2エクソン12変異）、本態性血小板血症や原発性骨髄線維症でも約半数にみられる。変異によってJAK2が常に活性化され、エリスロポエチンがなくても血球が増える。後天的な体細胞変異であり、低酸素による二次性赤血球増加症では陽性にならない。
- ○d. エリスロポエチン増加
肥満を背景とした閉塞性睡眠時無呼吸症候群では、睡眠中に無呼吸を繰り返すたびに低酸素血症が起こる。腎臓の尿細管周囲の間質細胞は酸素不足を感知すると、低酸素誘導因子（HIF）を介してエリスロポエチンの産生を増やし、骨髄での赤血球産生が亢進する。したがって二次性赤血球増加症である本例では、血清エリスロポエチンの増加が予想される（真性赤血球増加症では逆に低下する）。
- ×e. フィラデルフィア染色体陽性
フィラデルフィア染色体は9番と22番染色体の相互転座t(9;22)(q34;q11)によって生じ、BCR-ABL1融合遺伝子をつくる。慢性骨髄性白血病の大部分と、急性リンパ性白血病の一部（成人に多い）でみられる。慢性骨髄性白血病では白血球、特に顆粒球系が著明に増え、脾腫を伴うことが多い。本例は赤血球のみの増加であり、該当しない。
赤血球増加症の分類
・相対的赤血球増加症: 脱水、ストレス赤血球増加症（喫煙・肥満・高血圧をもつ中年男性に多い）。循環血漿量が減少し、赤血球総量は正常。 ・絶対的赤血球増加症 一次性: 真性赤血球増加症（エリスロポエチン低下） 二次性（エリスロポエチン増加）: 低酸素によるもの: 慢性閉塞性肺疾患などの慢性肺疾患、右左シャントのあるチアノーゼ性先天性心疾患、睡眠時無呼吸症候群・肥満低換気症候群、高地居住、喫煙（一酸化炭素ヘモグロビンによる組織低酸素） エリスロポエチンの異所性・過剰産生によるもの: 腎細胞癌、肝細胞癌、小脳血管芽腫、子宮筋腫、腎嚢胞、水腎症など その他: 腎移植後、アンドロゲン（テストステロン）製剤の使用
真性赤血球増加症と二次性赤血球増加症の比較
・赤血球: どちらも増加 ・白血球・血小板: 真性では増加しやすい／二次性では正常 ・脾腫: 真性ではしばしばあり／二次性ではなし ・血清エリスロポエチン: 真性では低下／二次性では増加 ・動脈血酸素飽和度: 真性では正常／低酸素による二次性では低下（OSASでは日中正常で睡眠中に低下することがある） ・JAK2変異: 真性で陽性（約95％がV617F）／二次性で陰性 ・好中球アルカリホスファターゼ（NAP）スコア: 真性では上昇／二次性では正常 ・血清ビタミンB12、ヒスタミン: 真性で上昇しやすい ・症状: 真性では入浴後の皮膚瘙痒、肢端紅痛症、血栓症、消化性潰瘍など
真性赤血球増加症のWHO分類（2016年・2022年）の診断基準の骨子
大基準: ①Hb 男性16.5g/dL超・女性16.0g/dL超、またはHt 男性49％超・女性48％超、または赤血球量の増加 ②骨髄で3系統の増殖を伴う過形成 ③JAK2 V617FまたはJAK2エクソン12変異 小基準: 血清エリスロポエチン低値 大基準3つすべて、または大基準①②と小基準を満たせば診断する。
閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSAS）
睡眠中に上気道が閉塞して無呼吸・低呼吸を繰り返し、いびき、日中の強い眠気、起床時の頭痛などを生じる。肥満、小顎、扁桃肥大などが危険因子である。終夜睡眠ポリグラフ検査で無呼吸低呼吸指数（AHI: 1時間あたりの無呼吸と低呼吸の回数）を測定して診断する。高血圧、心血管疾患、二次性赤血球増加症などを合併する。治療は減量と、持続陽圧呼吸療法（CPAP）が中心で、OSASが改善すれば赤血球増加も改善が期待できる。
POINT
・赤血球増加症では、まず相対的か絶対的か、次に真性か二次性かを考える。 ・赤血球のみの増加で白血球・血小板・脾腫に異常がなく、低酸素の原因（肥満・睡眠時無呼吸、慢性肺疾患、チアノーゼ性心疾患、喫煙など）があれば二次性赤血球増加症を考える。 ・血清エリスロポエチン: 二次性では増加、真性赤血球増加症では低下。 ・真性赤血球増加症の特徴: JAK2 V617F変異、白血球・血小板増加、脾腫、ビタミンB12・ヒスタミン上昇、NAPスコア上昇、皮膚瘙痒。 ・フィラデルフィア染色体（BCR-ABL1）は慢性骨髄性白血病の特徴。