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乳房はあるのに陰毛がない―原発性無月経に隠れた「効かない男性ホルモン」

第115回医師国家試験 D問題 第36問

国試問題にチャレンジ

第115回 D問題 第36問

17歳の女子。無月経を主訴に来院した。これまでに一度も月経がなかったが，2歳上の姉も月経がないので心配していなかった。身長168cm，体重55kg。体温36.5℃。脈拍72/分，整。血圧124/76mmHg。呼吸数20/分。乳房は発達している。腋毛はない。外性器は女性型で，陰毛を認めない。内診では腟は4cmの盲端で子宮腟部は認めない。右側鼠径部に径2cmの可動性のある腫瘤を触知する。 　この患者にあてはまるのはどれか。

  1. a.子宮はない。
  2. b.性腺は卵巣である。
  3. c.染色体trisomyがある。
  4. d.基礎体温は二相性を示す。
  5. e.男性ホルモンが欠損している。
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対話形式の解説

ドクタードクター
今回は原発性無月経の原因を見抜き、その病態から正しい記述を選ぶ問題だ。注目してほしいのは、乳房の発達と体毛の欠如という一見ちぐはぐな組合せ、子宮腟部が見えない短い盲端腟、そして鼠径部の腫瘤の3点。このヒントの組合せから何が起きているかを考えていこう。
医学生医学生
原発性無月経と聞くと、まずTurner症候群が浮かびます。
ドクタードクター
代表格だから最初に浮かぶのは自然だね。でもTurner症候群の特徴を思い出してみて。
医学生医学生
低身長、翼状頸、外反肘……あ、この人はむしろ背が高いですね。それに乳房も発達しています。
ドクタードクター
そう。Turner症候群では性腺が索状でエストロゲンが出にくいから、乳房発育も乏しいことが多い。では「乳房はあるのに腋毛・陰毛がない」をどう解釈する？
医学生医学生
乳房はエストロゲン、体毛はアンドロゲンの作用でしたよね。エストロゲンは効いているのに、アンドロゲンは効いていない……ということでしょうか。
ドクタードクター
その読みが核心だ。さらに鼠径部の可動性腫瘤は、下降しきらなかった性腺、つまり停留精巣を考える。これらをまとめると、核型46,XYでアンドロゲン受容体が働かない完全型アンドロゲン不応症が最も考えられる。姉も無月経なのは、X連鎖劣性遺伝で同胞に同じ病態が出うることと合っているね。
医学生医学生
精巣があるのに乳房が発達するのが不思議です。
ドクタードクター
精巣から出たテストステロンの一部が、末梢でアロマターゼによってエストラジオールに変換されるんだ。アンドロゲンは受容体がないので効かず、変換されたエストロゲンだけが作用するから、女性的な体型と乳房発達が起こる。
医学生医学生
では正解は子宮がない、ですか。発生学の講義でやったMüller管とWolff管の話が関係しそうです。
ドクタードクター
まさにそこ。胎生期の精巣では、Sertoli細胞が抗Müller管ホルモンを、Leydig細胞がテストステロンを出す。この病態では抗Müller管ホルモンは正常に働くから、Müller管由来の子宮・卵管・腟上部は退縮する。一方でテストステロンは効かないから、Wolff管も発達せず外性器も男性化しない。「抗Müller管ホルモンは効く、アンドロゲンは効かない」と整理すると全部説明がつく。腟の下部は尿生殖洞由来なので、短い盲端腟として残るんだ。
医学生医学生
なるほど。性腺が卵巣という記述は、Y染色体のSRYで精巣になるので違いますね。
ドクタードクター
その通り。性腺が卵巣で子宮・腟上部がないのは、46,XXのMRKH症候群のほうだ。染色体トリソミーについてはどうかな。
医学生医学生
核型は正常男性と同じ46,XYなので、数の異常はないはずです。原因はX染色体上の受容体遺伝子の変異でしたっけ。
ドクタードクター
正解。では基礎体温の二相性は？
医学生医学生
婦人科の実習で、排卵後の黄体からプロゲステロンが出て高温相になると習いました。卵巣がないなら排卵も黄体もないので、一相性ですね。
ドクタードクター
よく覚えているね。逆に卵巣が正常なMRKH症候群では二相性を示すから、鑑別点になる。最後に男性ホルモンが欠損している、という記述は？
医学生医学生
ここは引っかかりそうです。「男性ホルモンが効かない」と「ない」は違う、ということですよね。
ドクタードクター
そう、ここが一番のひっかけ。テストステロンは正常男性と同程度か、むしろ高い。受容体が働かないので視床下部・下垂体へのネガティブフィードバックがかからず、LHが高値になってテストステロン分泌がさらに促されるんだ。欠けているのはホルモンではなく、受容体の働きだ。
医学生医学生
MRKH症候群との違いは、体毛、性腺、基礎体温の3つで見分ければいいんですね。
ドクタードクター
いいまとめだ。臨床での注意点も押さえておこう。停留精巣は年齢とともに胚細胞腫瘍のリスクが高まるため性腺摘出が検討されるが、完全型では思春期前の悪性化リスクは低く、自然な二次性徴を待ってから摘出することが多い。摘出後は骨量維持のためにエストロゲン補充を行い、短い腟には腟拡張や腟形成術を考える。そして何より、本人への告知と心理的支援がとても大切だ。乳児期の鼠径ヘルニア手術で精巣が見つかって診断される例もあるから、女児の両側鼠径ヘルニアでは頭の片隅に置いておきたいね。
医学生医学生
性の問題は本人や家族にとって繊細なので、医学的な説明だけでなく伝え方も大事ですね。
ドクタードクター
その感覚を忘れないでほしい。発生学の理解がそのまま診断と患者さんへの説明に生きる、良い例だよ。

まとめ

原発性無月経で乳房は発達しているのに腋毛・陰毛を欠き、短い盲端腟と鼠径部の停留精巣を思わせる腫瘤があれば、完全型アンドロゲン不応症を考えます。核型は46,XYで性腺は精巣であり、抗Müller管ホルモンが作用するため子宮・卵管・腟上部は形成されませんが、アンドロゲン受容体が働かないため外性器は女性型となります。テストステロンは欠損しておらずむしろ正常～高値で、LHも高値となり、排卵がないため基礎体温は一相性です。同じく子宮を欠くMRKH症候群（46,XX）とは、体毛の有無、性腺の種類、基礎体温で鑑別します。停留精巣の悪性化を踏まえた性腺摘出とエストロゲン補充、心理的支援まで含めて理解しておくことが、発生学を臨床に結びつける力になります。

解答・解説

正解はaです

所見の整理

・17歳で一度も月経がない：一般に満15歳を過ぎても初経がないものを原発性無月経として扱い、精査の対象となる。 ・2歳上の姉（19歳）も月経がない：同じ家系の複数の「女性」に同じ症状がみられることから、遺伝性疾患を疑う手がかりとなる。 ・身長168cm：日本人女性としてはかなりの高身長である。低身長を特徴とするTurner症候群（45,X など）とは合わない。 ・乳房は発達している：乳房の発育はエストロゲンの作用による。エストロゲンは卵巣だけでなく、精巣から分泌されたテストステロンが末梢で芳香化（アロマターゼ）されることでも生じる。 ・腋毛・陰毛がない：腋毛・陰毛の発生は主にアンドロゲン（男性ホルモン）の作用による。乳房はあるのに体毛がない、という組合せは「エストロゲンは効いているが、アンドロゲンが効いていない」ことを示す。 ・外性器は女性型、腟は4cmの盲端で子宮腟部（子宮頸部の腟内に突出する部分）がない：子宮が存在しない可能性が高い。 ・右鼠径部の径2cm、可動性の腫瘤：鼠径管内やその近くにとどまった性腺、すなわち停留精巣を考える。

診断へのプロセス

原発性無月経で、子宮がなく腟が短い盲端に終わる病態としては、主に次の2つを鑑別する。 1）完全型アンドロゲン不応症（complete androgen insensitivity syndrome：CAIS）：核型46,XY。精巣はあるがアンドロゲン受容体が働かないため、外見は女性型。陰毛・腋毛は欠如または著しく乏しい。 2）Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser（MRKH）症候群：核型46,XX。卵巣は正常で、Müller管の形成不全により子宮・腟上部が欠損する。卵巣機能は保たれるので陰毛・腋毛は正常に生え、排卵もある。 本例は陰毛・腋毛を欠き、鼠径部に停留精巣を思わせる腫瘤があるため、CAISが最も考えられる。CAISはX連鎖劣性（潜性）遺伝であり、保因者の母から生まれた46,XYの同胞が同様に発症しうるので、姉も原発性無月経であることと矛盾しない。

設問への考え方

CAISでは、胎生期の精巣のSertoli細胞が分泌する抗Müller管ホルモン（AMH）は正常に働くので、Müller管由来の子宮・卵管・腟上部は退縮する。一方、Leydig細胞からテストステロンは分泌されるものの受容体が機能しないため、Wolff管（精巣上体・精管など）は発達せず、外性器も男性化しない。この「AMHは効く、アンドロゲンは効かない」という発生学的な理解から各選択肢を判断する。

選択肢考察

  1. ○a.  子宮はない。

    CAISの性腺は精巣であり、胎生期にSertoli細胞から分泌される抗Müller管ホルモン（AMH）がMüller管を退縮させる。そのためMüller管から作られるはずの子宮・卵管・腟上部1/3程度は形成されない。内診で腟が4cmの盲端で子宮腟部を認めないことも、子宮が存在しないことを裏付ける。腟の下部は尿生殖洞由来であるため、短い盲端の腟として残る。

  2. ×b.  性腺は卵巣である。

    CAISの核型は46,XYで、Y染色体上のSRY遺伝子の働きにより性腺は精巣に分化する。本例の右鼠径部の可動性腫瘤は、下降が不完全な精巣（停留精巣）と考えられる。性腺が卵巣であるのは、同じく子宮・腟上部を欠くMRKH症候群（46,XX）の場合である。

  3. ×c.  染色体trisomyがある。

    CAISの核型は正常男性と同じ46,XYであり、染色体の数的異常（トリソミー）はない。原因はX染色体上にあるアンドロゲン受容体遺伝子の変異である。なお、性染色体の数的異常による無月経・性腺機能低下としてはTurner症候群（45,X）が代表的であるが、本例は高身長であり合致しない。

  4. ×d.  基礎体温は二相性を示す。

    基礎体温の二相性は、排卵後に形成される黄体から分泌されるプロゲステロンが体温を上昇させることで生じる。CAISの性腺は精巣で卵巣も卵胞もなく、排卵・黄体形成が起こらないため、基礎体温は一相性（低温相のみ）となる。卵巣が正常なMRKH症候群では排卵があるため二相性を示し、両者の鑑別点になる。

  5. ×e.  男性ホルモンが欠損している。

    CAISでは精巣のLeydig細胞からテストステロンは分泌されており、血中テストステロンは正常男性と同程度か、むしろ高値となる。障害されているのはホルモンそのものではなく、標的細胞のアンドロゲン受容体である。受容体が働かないため視床下部・下垂体へのネガティブフィードバックもかからず、LHは高値となり、それに伴ってテストステロンの分泌がさらに促される。

アンドロゲン不応症（androgen insensitivity syndrome：AIS）

・46,XYの性分化疾患（disorders of sex development：DSD）の一つ。X染色体上のアンドロゲン受容体遺伝子の変異により、アンドロゲンの作用が障害される。X連鎖劣性（潜性）遺伝で、母親が保因者となる。 ・受容体機能がほぼ失われる完全型（CAIS）と、部分的に残る不全型（partial AIS：PAIS）がある。不全型では外性器の男性化の程度がさまざまで、外性器異常（曖昧な外性器）を呈することがある。

CAISの臨床像

・出生時は女児として育てられ、思春期の原発性無月経で発見されることが多い。乳児期に鼠径ヘルニアの手術で精巣が見つかり診断される例もある。 ・精巣から分泌されたテストステロンの一部がアロマターゼでエストラジオールに変換されるため、乳房は発達し、女性的な体型となる。身長は女性としては高めのことが多い。 ・陰毛・腋毛は欠如または非常に乏しい。 ・子宮・卵管はなく、腟は短い盲端に終わる。 ・内分泌所見：LH高値、テストステロンは正常男性域～高値、エストラジオールは正常男性より高値。

治療・管理

・停留精巣は年齢とともに悪性化（胚細胞腫瘍）のリスクがあるため、性腺摘出術が検討される。CAISでは思春期前の悪性化リスクは低く、自然な二次性徴の発来を待ってから摘出することが多い。 ・性腺摘出後は、二次性徴の維持や骨量維持のためにエストロゲン補充療法を行う。 ・腟が短い場合は、腟拡張具や腟形成術を考慮する。 ・本人への告知や心理的支援も重要である。

原発性無月経の主な原因と鑑別

・Turner症候群（45,X など）：低身長、翼状頸、外反肘、索状性腺、FSH・LH高値。子宮はある。 ・MRKH症候群（46,XX）：子宮・腟上部の欠損。卵巣機能は正常で、陰毛・腋毛は正常、基礎体温は二相性。 ・CAIS（46,XY）：子宮なし、短い盲端腟、陰毛・腋毛欠如、停留精巣。 ・Swyer症候群（46,XY完全型性腺異形成）：性腺は索状でAMHもアンドロゲンも出ないため子宮はある。乳房発育不良。 ・視床下部・下垂体性（Kallmann症候群など）：ゴナドトロピン低値。

POINT

・原発性無月経＋乳房発達あり＋陰毛・腋毛なし＋盲端腟＋鼠径部腫瘤 → 完全型アンドロゲン不応症を考える。 ・核型46,XY、性腺は精巣、子宮はない（AMHは作用する）。 ・テストステロンは正常～高値で、欠損しているのは受容体の働き。LHも高値。 ・排卵がないため基礎体温は一相性。 ・MRKH症候群（46,XX、卵巣正常、体毛正常、二相性）との鑑別が頻出。 ・X連鎖劣性遺伝のため、同胞に同様の患者がいることがある。

※問題・正答は厚生労働省の公開資料をもとに掲載しています。