SDラインを横切る成長曲線―3歳児の低身長に潜む成長ホルモン分泌不全

所見の整理

・3歳男児。3歳児健診で身長－3.0SDの低身長を指摘された。身長82.1cm、体重9.5kgで、体重も小さい。 ・出生歴：在胎37週1日（正期産）、出生体重2,460g、出生身長45.0cm。在胎週数に照らして極端な小ささではない。 ・家族歴：父168cm、母156cmで両親とも低身長ではない。両親の身長から求めた男児の目標身長は（168＋156＋13）÷2＝168.5cmで、本児の－3.0SDは家族の体格から予想される範囲を大きく外れる。 ・身体所見：甲状腺腫なし、肝脾腫・浮腫なしなど特記すべき異常はない。四肢の短縮や特徴的顔貌の記載もない。 ・血液検査：肝機能・腎機能・電解質・Ca・Pは正常で、低栄養や慢性腎臓病、くる病を示唆する所見はない。TSH・FT3・FT4は基準範囲内で甲状腺機能は正常である。IGF-Ⅰ（インスリン様成長因子-Ⅰ）は69ng/mLと基準（155〜588）を大きく下回る。 ・頭部MRIに異常はない（腫瘍などによる器質性下垂体障害は認めない）。

画像の読み取り

・成長曲線（A）：出生時の身長は大きく外れていないが、乳児期早期から身長の伸びが標準の曲線より緩やかで、徐々にSDラインを下方へ横切り、1歳以降は－3SD付近を這うように推移している。体重も低いレベルで推移している。出生後に成長率が低下している点が重要である。 ・アルギニン負荷試験（B）：GHは前値0.24ng/mL、30分4.36、60分4.89、90分2.45、120分1.29ng/mLで、頂値（ピーク）は4.89ng/mLと基準の6ng/mLに届かない。グルカゴン負荷試験も同様の低反応であった。

診断へのプロセス

低身長の鑑別では、まず家族性・体質性などの正常変異と、病的な低身長とを区別する。本児は－3.0SDと高度であり、両親の身長も正常で、成長曲線上も成長率の低下を伴っているため、正常変異ではなく病的な低身長と考えるべきである。次に病的低身長の原因として、内分泌疾患（成長ホルモン分泌不全、甲状腺機能低下症など）、骨系統疾患（軟骨無形成症など）、染色体異常（男児なのでTurner症候群は該当しない）、SGA性低身長、慢性疾患・栄養障害、心理社会的要因などを検討する。 本例では甲状腺機能は正常、身体所見に骨系統疾患の特徴はなく、出生時の体格もSGAに該当しない。一般検査で慢性疾患の所見もない。一方、GHの作用を反映するIGF-Ⅰが低値で、2種類のGH分泌刺激試験でいずれも頂値が6ng/mL以下の低反応を示した。高度の低身長、成長率の低下、IGF-Ⅰ低値、2種の負荷試験での低反応がそろっており、成長ホルモン分泌不全性低身長症と診断できる。頭部MRIが正常であることから、器質的原因の明らかでない特発性と考えられる。

低身長の定義と評価

・低身長は、同性・同年齢の標準身長に比べて－2SD以下の場合をいう。－2SD以下でも、成長率が正常で家族の体格から説明できる場合（家族性低身長、体質性成長遅延）は正常変異として扱う。 ・成長曲線の形が鑑別に重要である。①家族性低身長：出生時から一貫して低いSDラインに沿って平行に成長する。②体質性成長遅延（思春期遅発）：小児期は低めのラインに沿い、思春期が遅れて最終的には追いつく。骨年齢は遅れる。③病的低身長：SDラインを下方へ横切るように成長率が低下する（GH分泌不全、甲状腺機能低下症、脳腫瘍など）。 ・目標身長（両親の身長から予測される成人身長）：男児は（父＋母＋13）÷2、女児は（父＋母－13）÷2で概算する。

成長ホルモン分泌不全性低身長症（GHD）

・下垂体前葉からのGH分泌が低下し、肝臓などでのIGF-Ⅰ産生が低下して骨の成長が障害される。 ・原因：特発性が多いが、頭蓋咽頭腫などの脳腫瘍、頭部外傷、頭蓋内照射、下垂体の先天異常（下垂体茎断裂など）、遺伝子異常などの器質性・先天性の原因もあるため、頭部MRIで確認する。 ・臨床像：出生時の体格はほぼ正常で、乳幼児期以降に成長率が低下する。年齢の割に幼い顔貌、軽度の肥満傾向を示すことがある。先天性の重症例では新生児低血糖や遷延性黄疸、男児の小陰茎がみられる。 ・検査：IGF-Ⅰ低値、骨年齢の遅延。GH分泌刺激試験（インスリン、アルギニン、L-ドパ、クロニジン、グルカゴン、GHRP-2など）を2種類以上行い、いずれでも頂値が基準以下であることを確認する。GHは睡眠中や運動時などに拍動性に分泌されるため、1回の随時採血や1種類の試験では判定しない。わが国の手引きでは、多くの試験でGH頂値6ng/mL以下（GHRP-2負荷では16ng/mL以下）を低反応とし、3ng/mL以下を重症とする。本例の頂値4.89ng/mLは重症には当たらない程度の分泌不全である。 ・治療：遺伝子組換えヒト成長ホルモン製剤の皮下注射による補充療法。連日投与製剤に加え、週1回投与の持続型製剤も用いられる。

GH分泌不全がなくても成長ホルモン療法の適応となる主な疾患（わが国）

Turner症候群、SGA性低身長症、軟骨異栄養症（軟骨無形成症・軟骨低形成症）、Prader-Willi症候群、Noonan症候群、小児慢性腎不全による低身長。

主な低身長の鑑別ポイント

・軟骨無形成症：四肢近位部短縮、大頭、前額部突出、鼻根部陥凹。 ・Turner症候群：女児、翼状頸、外反肘、大動脈縮窄症、性腺機能不全。 ・甲状腺機能低下症：成長率低下、骨年齢の著明な遅延、TSH高値・FT4低値。 ・SGA性低身長症：出生時から小さく、3歳までに追いつき成長がみられない。 ・愛情遮断症候群（心理社会的低身長）：不適切な養育環境で一時的にGH分泌が低下し、環境改善で回復する。