熱があるのに脈が遅い―認知症治療薬が招いたコリン作動性クリーゼへの一手
第115回医師国家試験 C問題 第65問（連問）
国試問題にチャレンジ
連問の共通文
次の文を読み，63～65の問いに答えよ。 82歳の女性。発熱と意識障害のため救急車で搬入された。 現病歴：3日前から発熱し，食事もむせるようになった。本日朝から呼びかけへの反応が乏しくなった。 既往歴：72歳時からAlzheimer型認知症に対してドネペジルを内服中である。 生活歴：ADLは車いす移動。2年前からサービス付き高齢者向け住宅に入居している。 家族歴：特記すべきことはない。 現症：呼びかけにより開眼し「苦しい」と発語はあるが問いかけには答えられない。痛み刺激に対して手で払いのける。体温38.2℃。心拍数40/分，整。血圧140/90mmHg。呼吸数24/分。SpO2 92％（リザーバー付マスク10 L/分酸素投与下）。瞳孔は高度に縮瞳し，対光反射は消失している。鼻汁，流涎および発汗がみられる。運動麻痺を認めない。腱反射の異常を認めない。両側肺底部にcoarse cracklesを聴取する。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。下腿に浮腫を認めない。下肢に筋力低下を認める。
対応で正しいのはどれか。2つ選べ。
- a.アドレナリン投与
- b.ダントロレン投与
- c.ドネペジルの中止
- d.硫酸アトロピン投与
- e.アセトアミノフェン投与
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生まとめ
発熱があるのに徐脈で、縮瞳・流涎・鼻汁・発汗を伴う場合は、アセチルコリン過剰によるコリン作動性クリーゼを考え、ドネペジルなどのコリンエステラーゼ阻害薬の内服歴を確認します。治療は呼吸・循環の安定化に加え、原因薬の中止と、ムスカリン様症状に拮抗する硫酸アトロピンの投与が柱であり、ドネペジルは半減期が長いため中止後も監視を続けます。ダントロレンは筋強剛・頻脈を伴う悪性症候群や悪性高熱症、アドレナリンはアナフィラキシーや心停止の薬であり、病態に合いません。縮瞳・発汗・徐脈のコリン作動性症候群と、散瞳・皮膚乾燥・頻脈の抗コリン中毒を対比して覚えることは、救急での中毒診療の基本です。高齢者の徐脈や意識障害では、薬歴から原因を探る視点が欠かせません。
解答・解説
正解はc, dです
所見の整理
・82歳女性。Alzheimer型認知症でドネペジル（コリンエステラーゼ阻害薬）を長期内服中、ADLは車いす移動。 ・3日前からの発熱と食事時のむせ、本日からの意識障害（GCS 11：E3V3M5）。 ・体温38.2℃、心拍数40/分の徐脈、血圧140/90mmHg、呼吸数24/分、高流量酸素下でSpO2 92％。 ・高度縮瞳、鼻汁、流涎、発汗、両側肺底部のcoarse crackles、下肢筋力低下。
診断へのプロセス
発熱時に本来みられるはずの頻脈がなく、逆に徐脈となっている点が鍵である。縮瞳、流涎、鼻汁、発汗はアセチルコリン（ACh）のムスカリン作用による症状であり、徐脈も同じ機序で説明できる。下肢筋力低下はニコチン作用（神経筋接合部）の関与も考えられる。したがって、ドネペジルの中毒によるコリン作動性クリーゼと診断する。さらに発熱、むせ、水泡音、低酸素血症から誤嚥性肺炎の合併が考えられ、気道分泌過多や徐脈による心機能低下も呼吸不全に関与しうる。
設問の考え方
中毒の治療は、①呼吸・循環の安定化、②原因物質の除去・中止、③拮抗薬（解毒薬）の投与、が基本である。本例では、原因薬であるドネペジルを直ちに中止し、ACh過剰によるムスカリン様症状（徐脈、気道分泌過多）に拮抗する抗コリン薬の硫酸アトロピンを投与する。発熱は誤嚥性肺炎によるものと考えられ、根本的には抗菌薬治療が必要となるが、選択肢のうち病態に即した対応は薬剤中止とアトロピン投与である。
選択肢考察
- ×a. アドレナリン投与
アドレナリンはアナフィラキシー（筋注）や心停止時の蘇生（静注）、ショック時の昇圧などに用いる。本例は血圧140/90mmHgと循環は保たれており、アナフィラキシーを示す皮膚・粘膜症状もない。徐脈への対処としても、コリン作動性の病態では原因に直接拮抗するアトロピンが第一選択であり、アドレナリンの適応ではない。
- ×b. ダントロレン投与
ダントロレンは骨格筋の筋小胞体からのCa放出を抑える筋弛緩薬で、悪性高熱症や悪性症候群の治療に用いる（経口薬は痙性麻痺にも用いる）。悪性症候群は抗精神病薬の使用や抗Parkinson病薬の中断などを契機に、高熱、筋強剛、頻脈・血圧変動、発汗、意識障害、CK上昇をきたす。本例には筋強剛の記載がなく、頻脈ではなく徐脈であり、縮瞳・流涎などのコリン作動性症状が前景に立っているため、悪性症候群とは考えにくく適応はない。
- ○c. ドネペジルの中止
コリン作動性クリーゼの原因薬剤はドネペジルと考えられるため、直ちに中止する。原因物質の曝露を断つことは中毒治療の基本である。ドネペジルは消失半減期が約70〜80時間と長いため、中止後も作用がしばらく持続しうることを念頭に、徐脈や呼吸状態を継続して監視する。
- ○d. 硫酸アトロピン投与
アトロピンはムスカリン受容体を競合的に遮断する抗コリン薬であり、ACh過剰による徐脈、気道分泌過多（流涎・鼻汁・気管支漏）、気管支収縮、縮瞳などを改善する。ドネペジルの添付文書でも、過量投与時の処置として硫酸アトロピンの静注（初回1.0〜2.0 mg、以後は臨床反応に応じて調整）が記載されている。気道分泌の減少は誤嚥性肺炎を合併した本例の呼吸状態の改善にもつながる。なお、アトロピンはニコチン受容体には作用しないため、筋力低下は改善しない。
- ×e. アセトアミノフェン投与
アセトアミノフェンは解熱鎮痛薬であり、38.2℃の発熱に対する対症療法として使われることはある。しかし発熱の原因である肺炎や、本例の主病態であるコリン作動性クリーゼを改善するものではなく、優先して行う対応ではない。発熱に対しては感染源の評価と抗菌薬投与が本質的な治療となる。
コリン作動性クリーゼの治療
・呼吸・循環の安定化：口腔・気道分泌物の吸引、酸素投与、必要に応じて気管挿管・人工呼吸。 ・原因物質の除去：原因薬剤の中止（経口大量摂取直後であれば活性炭投与などを検討）。 ・拮抗薬：硫酸アトロピン（ムスカリン様症状に対して）。有機リン中毒では気道分泌物の乾燥を目安に反復・増量投与する。プラリドキシム（PAM）は有機リンと結合したアセチルコリンエステラーゼを再賦活する薬剤で、有機リン中毒に用いるが、ドネペジルのような可逆的阻害薬の中毒では通常用いない。
ドネペジルについて
ドネペジルは可逆的アセチルコリンエステラーゼ阻害薬で、Alzheimer型認知症およびLewy小体型認知症に適応がある。主な副作用は悪心・食欲不振・下痢などの消化器症状、不穏・興奮などの精神症状、洞不全症候群・洞停止・高度徐脈・房室ブロック・QT延長・失神・心不全などの循環器症状である。高齢者では腎機能・肝機能低下、脱水、薬物相互作用（CYP3A4やCYP2D6を阻害する薬剤など）により血中濃度が上昇しやすい。
鑑別となる高体温・意識障害をきたす病態
・悪性症候群：抗精神病薬など。高熱、筋強剛、頻脈、CK上昇。治療はダントロレン、原因薬中止。 ・セロトニン症候群：セロトニン作動薬。ミオクローヌス、腱反射亢進、散瞳、頻脈。 ・抗コリン中毒：散瞳、皮膚乾燥、頻脈、尿閉、せん妄。本例（縮瞳・発汗・徐脈）とは対照的である。
POINT
・中毒治療の基本は「全身管理」「原因物質の中止・除去」「拮抗薬投与」である。 ・コリン作動性クリーゼ（ドネペジル中毒、有機リン中毒など）のムスカリン様症状には硫酸アトロピンを投与する。 ・ダントロレンは悪性高熱症・悪性症候群の治療薬であり、筋強剛・頻脈を伴う病態で用いる。 ・コリン作動性症候群（縮瞳・発汗・徐脈・分泌亢進）と抗コリン中毒（散瞳・皮膚乾燥・頻脈）は対照的な症状を示す。