熱があるのに脈が遅い―縮瞳と流涎が告げるドネペジルの「効きすぎ」
第115回医師国家試験 C問題 第64問（連問）
国試問題にチャレンジ
連問の共通文
次の文を読み，63～65の問いに答えよ。 82歳の女性。発熱と意識障害のため救急車で搬入された。 現病歴：3日前から発熱し，食事もむせるようになった。本日朝から呼びかけへの反応が乏しくなった。 既往歴：72歳時からAlzheimer型認知症に対してドネペジルを内服中である。 生活歴：ADLは車いす移動。2年前からサービス付き高齢者向け住宅に入居している。 家族歴：特記すべきことはない。 現症：呼びかけにより開眼し「苦しい」と発語はあるが問いかけには答えられない。痛み刺激に対して手で払いのける。体温38.2℃。心拍数40/分，整。血圧140/90mmHg。呼吸数24/分。SpO2 92％（リザーバー付マスク10 L/分酸素投与下）。瞳孔は高度に縮瞳し，対光反射は消失している。鼻汁，流涎および発汗がみられる。運動麻痺を認めない。腱反射の異常を認めない。両側肺底部にcoarse cracklesを聴取する。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。下腿に浮腫を認めない。下肢に筋力低下を認める。
この病態の診断に有用な血液検査項目はどれか。
- a.Ca
- b.TSH
- c.血糖
- d.血清補体値
- e.コリンエステラーゼ
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
発熱しているのに徐脈で、高度縮瞳・鼻汁・流涎・発汗を伴う場合は、アセチルコリンの過剰作用によるコリン作動性症候群を疑い、コリンエステラーゼ阻害作用をもつ薬剤や毒物を探します。Alzheimer型認知症の治療薬ドネペジルはアセチルコリンエステラーゼ阻害薬であり、高齢者では脱水や臓器機能の低下を契機に蓄積し、コリン作動性クリーゼをきたすことがあります。診断の裏付けには血清コリンエステラーゼ活性の低下が有用ですが、一般検査で測るのは肝臓で合成される偽性コリンエステラーゼで、肝硬変や低栄養でも低下するため、臨床症状と併せて解釈します。血糖・TSH・Ca・補体は意識障害などの鑑別で測ることはあっても、縮瞳や分泌亢進を説明できず、本病態の診断には直結しません。治療は原因薬の中止と呼吸・循環管理、ムスカリン様症状へのアトロピン投与が基本で、日常診療で高齢者の内服薬を確認する習慣が見逃し防止につながります。
解答・解説
正解はeです
所見の整理
・82歳女性。Alzheimer型認知症でドネペジル（コリンエステラーゼ阻害薬）を長期内服中である。 ・3日前からの発熱と食事時のむせ、本日からの意識障害（GCS 11：E3V3M5）。 ・体温38.2℃にもかかわらず心拍数40/分の徐脈、高流量酸素下でSpO2 92％の低酸素血症、両側肺底部のcoarse crackles。 ・高度縮瞳（対光反射消失）、鼻汁、流涎、発汗、下肢筋力低下。
診断へのプロセス
発熱時には頻脈になるのが通常であり、徐脈は「何か別の原因がある」ことを示すサインである。縮瞳、流涎、鼻汁、発汗はいずれもアセチルコリン（ACh）によるムスカリン受容体刺激で生じる症状であり、徐脈もムスカリン作用（迷走神経優位）で説明できる。下肢筋力低下はニコチン受容体（神経筋接合部）への過剰刺激による症状とも解釈できる。これらをまとめるとコリン作動性症候群であり、AChを分解する酵素（コリンエステラーゼ）を阻害するドネペジルの中毒（コリン作動性クリーゼ）が最も考えやすい。発熱、むせ、水泡音、低酸素血症からは誤嚥性肺炎の合併が考えられる。
設問の考え方
「この病態」とはドネペジルによるコリン作動性クリーゼを指す。したがって、コリンエステラーゼが阻害されていることを裏付ける検査、すなわち血清コリンエステラーゼ活性の測定が診断に役立つ。他の選択肢は意識障害や徐脈の鑑別として実臨床で測定されうるものもあるが、縮瞳や分泌亢進といったコリン作動性の症状を説明できず、本病態の診断に直接結びつかない。
選択肢考察
- ×a. Ca
高Ca血症は倦怠感、口渇・多尿、便秘、意識障害、QT短縮などをきたし、低Ca血症はテタニー、けいれん、QT延長などをきたす。いずれも意識障害や不整脈の鑑別として測定されることはあるが、高度縮瞳、流涎、鼻汁、発汗といった分泌亢進症状は説明できない。本例にはテタニーやけいれんの記載もなく、本病態の診断に有用な項目ではない。
- ×b. TSH
TSH（甲状腺刺激ホルモン）は甲状腺機能の評価に用いる。重度の甲状腺機能低下症（粘液水腫性昏睡）では徐脈や意識障害をきたすため、実臨床では確認することもある。しかし粘液水腫性昏睡では低体温が典型的で、本例のような発熱とは合わない。また縮瞳や流涎・発汗などの分泌亢進は甲状腺機能低下症では説明できず、アキレス腱反射の弛緩相遅延などの記載もない。本病態の診断には有用でない。
- ×c. 血糖
意識障害の患者では低血糖を見逃さないため、血糖測定はほぼ必須の初期検査である。低血糖では交感神経刺激による発汗がみられることもあるが、通常は頻脈・散瞳傾向を伴い、本例の徐脈・高度縮瞳・流涎とは合わない。高血糖でもこれらの症状は説明できない。血糖はコリン作動性クリーゼの診断そのものには寄与しない。
- ×d. 血清補体値
補体（C3、C4、CH50）は、SLE（全身性エリテマトーデス）や急性糸球体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎などで低下し、感染症や炎症性疾患では急性期反応として上昇する。本例のコリン作動性症状とは関連がなく、本病態の診断には有用でない。
- ○e. コリンエステラーゼ
ドネペジルはAChを分解するアセチルコリンエステラーゼを阻害し、シナプス間隙のAChを増やす薬剤である。過量・蓄積により中毒域に達すると、コリンエステラーゼ活性の低下とAChの過剰作用が生じる。血清（血漿）コリンエステラーゼ活性の低下を確認することは、臨床症状から疑ったコリン作動性クリーゼを裏付ける所見となる。なお、日常検査で測定される血清コリンエステラーゼは主に肝臓で合成されるブチリルコリンエステラーゼ（偽性コリンエステラーゼ）であり、肝機能障害や低栄養でも低下するため、臨床症状と併せて解釈する。
ドネペジルとコリン作動性クリーゼ
ドネペジルはAlzheimer型認知症およびLewy小体型認知症に用いられる可逆的アセチルコリンエステラーゼ阻害薬である。同系統にガランタミン、リバスチグミン（貼付剤）がある。主な副作用は悪心・嘔吐、下痢などの消化器症状、徐脈・房室ブロック・QT延長などの心伝導障害、失神である。高齢者では腎・肝機能低下、脱水、他剤との相互作用などにより血中濃度が上昇して中毒をきたすことがある。
コリンエステラーゼの種類
・アセチルコリンエステラーゼ（真性ChE）：神経シナプスや赤血球膜に存在し、AChを分解する。 ・ブチリルコリンエステラーゼ（偽性ChE）：肝臓で合成され血清中に存在する。一般臨床検査の「コリンエステラーゼ（ChE）」はこちらを測定している。 血清ChEはコリンエステラーゼ阻害作用をもつ物質の中毒（有機リン系・カーバメート系農薬、サリンなど、ドネペジルなどの薬剤）で低下するほか、肝硬変などの肝合成能低下、低栄養でも低下する。逆にネフローゼ症候群、脂肪肝、甲状腺機能亢進症などでは上昇する。
治療
原因薬剤を中止し、気道確保・呼吸循環管理を行う。ムスカリン様症状（気道分泌過多、徐脈など）に対しては硫酸アトロピンを投与する。有機リン中毒ではニコチン様症状に対してプラリドキシム（PAM）が用いられることがあるが、ドネペジルのような可逆的阻害薬では通常適応とならない。
POINT
・発熱＋徐脈＋縮瞳・流涎・発汗 → コリン作動性症候群を疑い、コリンエステラーゼ阻害作用をもつ薬剤・毒物を探す。 ・ドネペジル中毒や有機リン中毒の診断には血清コリンエステラーゼ活性の低下が有用である。 ・血清ChEは肝合成能の指標でもあり、肝硬変・低栄養でも低下する点に注意する。 ・意識障害では血糖測定はルーチンだが、コリン作動性症状を説明する検査ではない。