血小板が少なくAPTTが延びているのに血栓―抗リン脂質抗体症候群が隠れた肺塞栓を見逃すな
第115回医師国家試験 A問題 第72問
国試問題にチャレンジ
28歳の女性。左ふくらはぎの腫脹と疼痛を主訴に来院した。3日前から症状があったが痛みが増強してきたことに加え，労作時息切れも出現したため受診した。自然流産を3回繰り返している。家族歴に特記すべきことはない。体温36.8℃。脈拍86/分，整。血圧120/78mmHg。呼吸数30/分。SpO2 91％（room air）。心音はⅡ音が亢進している。呼吸音に異常を認めない。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。左下肢は腫脹と発赤がみられ，足関節の背屈によりふくらはぎに強い痛みが生じる。血液所見：赤血球428万，Hb 13.8g/dL，Ht 39％，白血球4,300，血小板8.0万，PT-INR 0.9（基準0.9～1.1），APTT 58.2秒（基準対照32.2），Dダイマー8.4 μg/mL（基準1.0以下）。血液生化学所見：尿素窒素14mg/dL，クレアチニン0.6mg/dL，尿酸3.6mg/dL。 行うべき検査はどれか。2つ選べ。
- a.血液培養
- b.骨髄検査
- c.頭部MRI
- d.胸部造影CT
- e.下肢静脈超音波検査
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
片側下肢の腫脹・疼痛とDダイマー高値は深部静脈血栓症を、呼吸音が正常なのに低酸素血症とⅡ音亢進を伴う呼吸困難は肺血栓塞栓症を示唆し、まず胸部造影CTと下肢静脈超音波検査で血栓を確認して治療につなげます。若年女性の誘因のない血栓症に習慣流産、血小板減少、PT正常のAPTT延長が加われば抗リン脂質抗体症候群を考え、APTT延長は試験管内の現象で生体内では血栓傾向である点が重要です。確定には抗リン脂質抗体を12週以上の間隔で2回以上確認し、長期の抗凝固はワルファリンが基本で、妊娠中は低用量アスピリンとヘパリンを用います。発熱のない状況での血液培養や、神経症状のない段階での頭部MRIは優先度が低く、命に関わる病態から順に検査を選ぶ判断力が問われます。検査値の見かけと実際の病態が逆になりうることを理解しておくと、出血傾向と血栓傾向の鑑別に強くなります。
解答・解説
正解はd, eです
所見の整理
・左ふくらはぎの腫脹・発赤・疼痛が3日前から出現し増悪：片側下肢の腫脹と痛みは深部静脈血栓症（deep vein thrombosis：DVT）の典型である。足関節を背屈させるとふくらはぎに痛みが生じるのはHomans徴候陽性で、DVTを示唆する（ただし感度・特異度は高くなく、これだけで確定はできない）。 ・労作時息切れ、呼吸数30/分、SpO2 91％（室内気）と低酸素血症があるのに、呼吸音は正常：肺の実質病変（肺炎や心不全による肺水腫など）がないのに酸素化が悪い状況で、肺血栓塞栓症（pulmonary thromboembolism：PTE）を強く疑う所見である。 ・Ⅱ音の亢進：Ⅱ音の肺動脈成分（ⅡP）が強くなっていることを示し、血栓で肺動脈が閉塞して肺動脈圧が上昇していることを示唆する。 ・Dダイマー 8.4 μg/mLと高値：体内でフィブリン血栓が形成され分解されていることを示す。DVT・PTEに合致する。 ・以上から、左下肢のDVTから血栓が遊離して肺動脈に詰まったPTEが最も考えられる。
なぜ28歳の女性に血栓症が起きたか
・若年者で明らかな誘因（手術・長期臥床・外傷など）のない静脈血栓症では、背景に血栓性素因を疑う。 ・自然流産を3回繰り返している（習慣流産）。 ・血小板8.0万/μLと低下。 ・PT-INRは正常なのにAPTTが58.2秒（対照32.2秒）と延長。 血小板減少とAPTT延長は一見すると出血傾向を思わせるが、実際には血栓症を起こしている。この組み合わせ（静脈血栓症＋習慣流産＋血小板減少＋APTT延長）は抗リン脂質抗体症候群（antiphospholipid syndrome：APS）に特徴的である。APTT延長は、ループスアンチコアグラントが試験管内でリン脂質依存性の凝固反応を阻害するために生じる検査上の現象であり、生体内ではむしろ血栓傾向となる。
設問の考え方
本症例でまず優先すべきは、生命に関わりうるPTEとその原因となったDVTを画像で確認し、速やかに抗凝固療法を開始することである。PTEの確認には肺動脈を描出できる胸部造影CT、DVTの確認には非侵襲的に行える下肢静脈超音波検査が適している。APSの確定には抗リン脂質抗体（ループスアンチコアグラント、抗カルジオリピン抗体、抗β2グリコプロテインI抗体）の測定が必要だが、選択肢の中では上記2つが今行うべき検査となる。
選択肢考察
- ×a. 血液培養
血液培養は菌血症・敗血症や感染性心内膜炎を疑うときに行う。本症例は体温36.8℃で発熱がなく、白血球も4,300/μLと増加していない。下肢の発赤は蜂窩織炎との鑑別に挙がるが、発熱を欠き、Dダイマー高値や低酸素血症を伴う経過は血栓症として説明がつく。現時点で血液培養を行う根拠は乏しい。
- ×b. 骨髄検査
骨髄検査は白血病や骨髄異形成症候群などの造血器疾患を疑うときに行う。本症例では血小板が8.0万/μLと減少しているが、赤血球・Hb・白血球は正常で、他の血球系に異常はない。血小板減少はAPSに伴う所見として説明でき、まず骨髄検査が必要な状況ではない。なお、APSを疑う場合に血小板減少の鑑別として免疫性血小板減少症や全身性エリテマトーデス（SLE）の合併も念頭に置くが、それらの評価も骨髄検査が第一選択ではない。
- ×c. 頭部MRI
APSでは動脈血栓症として脳梗塞（無症候性を含む）を合併しやすく、病態の全体像を評価する目的で後日頭部MRIを行うことはありうる。しかし本症例には頭痛・麻痺・意識障害などの神経症状がなく、いま優先して行うべき検査ではない。急を要するのは、低酸素血症を来しているPTEとDVTの確認である。
- ○d. 胸部造影CT
PTEを疑うときの標準的な画像検査で、造影剤で肺動脈を描出し、内腔の血栓を造影欠損として直接確認できる。同時に右心室の拡大の有無など重症度の評価にも役立ち、さらに撮影範囲を骨盤・下肢まで広げれば静脈内血栓も評価できる。腎機能（クレアチニン0.6 mg/dL）は正常で、造影剤使用の妨げはない。低酸素血症とⅡ音亢進がありPTEが強く疑われるため、速やかに行うべきである。
- ○e. 下肢静脈超音波検査
DVTの診断に第一に用いられる非侵襲的な検査である。プローブで静脈を圧迫しても内腔がつぶれない（圧迫法で非圧縮性）ことや、内腔の血栓エコー、血流の途絶を確認して診断する。左下肢の腫脹・発赤・Homans徴候陽性・Dダイマー高値からDVTが強く疑われ、PTEの塞栓源の確認という点でも行うべき検査である。
抗リン脂質抗体症候群（APS）
・リン脂質やリン脂質結合蛋白（β2グリコプロテインIなど）に対する自己抗体（抗リン脂質抗体）により、動静脈の血栓症や妊娠合併症を来す自己免疫疾患である。単独で発症する原発性APSと、SLEなどに合併する続発性APSがある。若年女性に多い。 ・臨床像：静脈血栓症（DVT・PTEが最多）、動脈血栓症（脳梗塞・一過性脳虚血発作が多い）、妊娠合併症（習慣流産、子宮内胎児死亡、胎盤機能不全による早産など）。胎盤の血管に血栓が生じ、胎盤の機能が障害されることが流産の一因と考えられている。 ・検査所見：血小板減少、APTT延長（ループスアンチコアグラント陽性例）、梅毒血清反応の生物学的偽陽性（STS法陽性・TP抗原法陰性。抗カルジオリピン抗体がSTS法の抗原であるカルジオリピンと反応するため）。 ・分類基準（改訂札幌基準／シドニー基準）：臨床所見（血栓症、または妊娠合併症＝妊娠10週未満の原因不明の連続3回以上の自然流産などを含む）を1つ以上、かつループスアンチコアグラント・抗カルジオリピン抗体・抗β2グリコプロテインI抗体のいずれかが12週以上の間隔をあけて2回以上陽性。2023年にはACR/EULARから重み付け点数制の新しい分類基準も発表されている。 ・ループスアンチコアグラントの確認には、APTT延長が正常血漿の添加で補正されない（混合試験で凝固因子欠乏パターンではなくインヒビターパターンを示す）ことや、希釈ラッセル蛇毒時間などを用いる。 ・劇症型（catastrophic APS）：短期間に多臓器に微小血栓が多発する重篤な病型。 ・治療：急性期の静脈血栓症にはヘパリンを用い、長期の再発予防にはワルファリンを用いる。APS（特に3種の抗体がすべて陽性の高リスク例）では直接経口抗凝固薬（DOAC）は血栓再発が多く推奨されない。妊娠中はワルファリンが催奇形性をもつため、低用量アスピリンとヘパリンを併用する。
APTTとPTの読み方
・PT正常・APTT延長：内因系の異常。血友病A（第Ⅷ因子欠乏）・B（第Ⅸ因子欠乏）、von Willebrand病、後天性血友病Aなどの出血性疾患と、血栓性疾患であるAPS（ループスアンチコアグラント）、ヘパリン使用時。 ・PT延長・APTT正常：外因系（第Ⅶ因子）の異常、ワルファリン使用初期、ビタミンK欠乏の初期。 ・両者延長：共通系の異常、肝障害、DIC、ビタミンK欠乏の進行例、ワルファリン使用時。
Dダイマーが上昇する主な病態
DVT・PTE、播種性血管内凝固（DIC）、大動脈解離・大動脈瘤、悪性腫瘍、手術後、妊娠など。陰性的中率が高く、DVT・PTEの可能性が低い症例の除外に有用である。
DVT・PTEの画像検査
・DVT：下肢静脈超音波検査が第一選択。造影CT（静脈相）でも評価可能。 ・PTE：胸部造影CT（肺動脈CT造影）が標準。造影剤が使えない場合は肺換気血流シンチグラフィ。心エコーは右心負荷の評価に有用。
POINT
・片側下肢の腫脹・疼痛＋Homans徴候＋Dダイマー高値→DVT。そこへ呼吸困難・低酸素血症・Ⅱ音亢進（呼吸音正常）→PTEの合併を疑う。 ・DVTには下肢静脈超音波検査、PTEには胸部造影CTを行う。 ・若年女性の血栓症＋習慣流産＋血小板減少＋APTT延長（PT正常）→抗リン脂質抗体症候群。 ・APSのAPTT延長は検査上の現象で、生体内では血栓傾向である。 ・APSの長期抗凝固はワルファリン（DOACは推奨されない）、妊娠中は低用量アスピリン＋ヘパリン。