結石を繰り返す68歳―「高CaなのにPTHが高い」が示す副甲状腺の暴走
第115回医師国家試験 A問題 第73問
国試問題にチャレンジ
68歳の女性。救急外来での血液検査で高カルシウム血症を指摘されたことを主訴に受診した。3日前に背部痛で救急外来を受診し，尿路結石症と診断された。高血圧症で通院中であり，尿路結石発作を過去に3回経験している。意識は清明。体温36.2℃。脈拍82/分，整。血圧156/90mmHg。心音と呼吸音とに異常を認めない。右背部に叩打痛を認める。神経診察に異常を認めない。血液生化学所見：アルブミン3.7g/dL，Ca 11.2mg/dL，P 2.4mg/dL，副甲状腺ホルモン〈PTH〉170pg/mL（基準10～60）。腹部CTを下に示す。 この患者の検査値として適切なのはどれか。2つ選べ。
- a.大腿骨頸部骨密度低値
- b.尿中P再吸収（％TRP）低値
- c.尿中Ca排泄量減少
- d.血中補正Ca濃度12.5mg/dL
- e.血中1,25（OH）ビタミンD低下
対話形式の解説
ドクター
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高カルシウム血症にもかかわらずPTHが抑制されず高値であれば、副甲状腺が自律的にPTHを分泌している原発性副甲状腺機能亢進症を考えます。PTHは骨吸収を促進して皮質骨優位（大腿骨頸部・橈骨遠位1/3）に骨密度を低下させ、近位尿細管でのリン再吸収を抑えて％TRP低下と低リン血症を来し、1α水酸化酵素を活性化して活性型ビタミンDを増やします。濾過Ca量の増加により尿中Ca排泄はむしろ増え、これが再発性尿路結石の原因となり、尿中Ca排泄が少なければ家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症を鑑別します。補正Caは実測Ca＋（4－アルブミン）で求める点も確実に押さえましょう。PTHの骨・腎・腸管での作用を一つずつたどる考え方は、カルシウム代謝異常全般の検査値を読み解く基盤になります。
解答・解説
正解はa, bです
所見の整理
・68歳女性。3日前の背部痛で尿路結石症と診断され、過去にも3回の結石発作がある（再発性尿路結石）。右背部の叩打痛は、腎・尿管結石や腎盂の拡張に伴う所見である。腹部単純CTでは右腎に結石を示す高吸収域を認める。 ・血清Ca 11.2 mg/dL、アルブミン3.7 g/dL。アルブミンが4 g/dL未満のときは補正Ca（Payneの式：補正Ca＝実測Ca＋（4－アルブミン））で評価し、11.2＋（4－3.7）＝11.5 mg/dLと高カルシウム血症である（基準上限はおおむね10.0〜10.2 mg/dL）。 ・血清P 2.4 mg/dLと低リン血症（基準おおむね2.5〜4.5 mg/dL）。 ・PTH 170 pg/mL（基準10〜60）と高値。
診断へのプロセス
高カルシウム血症があれば、正常な副甲状腺ではPTH分泌は抑制されるはずである。高カルシウム血症にもかかわらずPTHが高値（不適切に分泌されている）ということは、副甲状腺自体が自律的にPTHを過剰に産生していることを意味する。さらにPTHの腎でのリン排泄促進作用により低リン血症を伴い、高カルシウム尿症による再発性尿路結石を来していることから、原発性副甲状腺機能亢進症と診断できる。 悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症（PTH関連蛋白〈PTHrP〉産生や骨転移）ではPTHは抑制されて低値となる。腎不全に伴う二次性副甲状腺機能亢進症ではPTHは高値だが、血清Caは低値〜正常、Pは高値となり、本症例とは逆のパターンである。PTH高値・高Ca血症の鑑別としては家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症（FHH）があるが、FHHは尿中Ca排泄が少なく、尿路結石は通常来さない。
設問の考え方
PTHの3つの標的（骨・腎・腸管〈ビタミンD活性化を介する〉）での作用を整理すれば、各検査値の変化を予測できる。骨吸収亢進→骨密度低下、腎でのリン再吸収抑制→％TRP低下、高Ca血症による濾過Ca量の増加→尿中Ca排泄増加、腎での1α水酸化促進→活性型ビタミンD上昇、となる。
選択肢考察
- ○a. 大腿骨頸部骨密度低値
PTHが持続的に過剰になると破骨細胞による骨吸収が骨形成を上回り、骨量が減少する。原発性副甲状腺機能亢進症では特に皮質骨が強く障害されるため、皮質骨の割合が多い橈骨遠位1/3や大腿骨頸部で骨密度の低下が目立つ（海綿骨主体の腰椎は比較的保たれやすい）。68歳の閉経後女性であることも骨密度低下を助長する。したがって大腿骨頸部骨密度は低値と考えられる。
- ○b. 尿中P再吸収（％TRP）低値
％TRP（tubular reabsorption of phosphate：尿細管リン再吸収率）は、糸球体で濾過されたリンのうち尿細管で再吸収された割合で、1－（尿中P×血清Cr）/（血清P×尿中Cr）で求め、正常はおおむね80〜90％以上である。PTHは近位尿細管のナトリウム-リン共輸送体の働きを抑えてリンの再吸収を減らすため、PTH過剰の本症例では％TRPが低下し、尿中へのリン排泄が増えて低リン血症（P 2.4 mg/dL）となる。
- ×c. 尿中Ca排泄量減少
PTH自体は遠位尿細管でのCa再吸収を促進するが、本症では骨吸収亢進や腸管吸収増加によって血中Caが上昇し、糸球体で濾過されるCa量が尿細管の再吸収能力を上回る。その結果、尿中Ca排泄量はむしろ増加し（高カルシウム尿症）、これが再発性の尿路結石の原因となっている。尿中Ca排泄が少ないのは、PTH高値・高Ca血症を示すもう一つの疾患であるFHHの特徴である。
- ×d. 血中補正Ca濃度12.5mg/dL
血中Caの約40〜45％はアルブミンと結合しているため、低アルブミン血症では実測Ca値が見かけ上低くなる。これを補正するのが補正Caで、補正Ca（mg/dL）＝実測Ca（mg/dL）＋4－アルブミン（g/dL）で求める（アルブミン4 g/dL以上では補正しない）。本症例では11.2＋4－3.7＝11.5 mg/dLであり、12.5 mg/dLではない。
- ×e. 血中1,25（OH）ビタミンD低下
PTHは腎近位尿細管の1α水酸化酵素を活性化し、25（OH）ビタミンDから活性型の1,25（OH）2ビタミンD（カルシトリオール）への変換を促進する。また低リン血症もこの酵素を刺激する。したがって本症では血中1,25（OH）2ビタミンDは正常高値〜高値となり、腸管からのCa吸収増加を介して高カルシウム血症・高カルシウム尿症に寄与する。
原発性副甲状腺機能亢進症
・副甲状腺の腺腫（約80〜90％、通常は単腺）、過形成（多腺）、癌（まれ、1〜数％程度）によりPTHが自律的に過剰分泌される疾患である。中高年、特に閉経後女性に多い。 ・多腺の過形成では、多発性内分泌腫瘍症（MEN）1型・2A型などの遺伝性疾患を考慮する。 ・症状：近年は健診で無症候性の高カルシウム血症として見つかることが多い。症候性では、骨病変（骨粗鬆症、骨折、進行例では線維性骨炎・骨膜下吸収）、腎病変（尿路結石、腎石灰化、腎機能低下）、消化器症状（便秘、悪心、消化性潰瘍、膵炎）、精神神経症状（倦怠感、抑うつ、集中力低下）、多尿・口渇（高Ca血症による尿濃縮障害）などがみられる。古くは「stones, bones, abdominal groans, psychic moans」と覚えられた。 ・検査：高Ca血症、低P血症、PTH（インタクトPTH）高値、尿中Ca排泄増加、％TRP低下、1,25（OH）2ビタミンD上昇、骨型アルカリホスファターゼ上昇（骨代謝回転亢進）、軽度の高Cl性代謝性アシドーシス（PTHによる近位尿細管でのHCO3－再吸収抑制）。 ・局在診断：頸部超音波検査、99mTc-MIBIシンチグラフィ、CTなど。 ・治療：根治療法は病的副甲状腺の外科的摘出である。症候性（尿路結石、骨折など）の例は手術適応であり、本症例も再発性の尿路結石を来しているため手術が勧められる。無症候性でも、血清Caが基準上限より1 mg/dLを超えて高い、骨粗鬆症（T値－2.5以下）や椎体骨折がある、腎機能低下や腎結石がある、50歳未満、などでは手術が推奨される。手術できない場合は、カルシウム感知受容体作動薬（シナカルセトなど）や骨吸収抑制薬（ビスホスホネート、デノスマブ）を用いる。
PTHの作用の整理
・骨：破骨細胞による骨吸収を促進し、CaとPを血中へ放出する。 ・腎：遠位尿細管でCa再吸収を促進、近位尿細管でP再吸収を抑制（リン利尿）、1α水酸化酵素を活性化して活性型ビタミンDを増加させる。 ・腸管：活性型ビタミンDを介してCa・Pの吸収を促進する（間接作用）。
高カルシウム血症とPTHによる鑑別
・PTH高値（または不適切に正常）：原発性副甲状腺機能亢進症、FHH（尿中Ca排泄が少なく、Ca/Crクリアランス比が0.01未満のことが多い）、リチウム内服。 ・PTH低値：悪性腫瘍（PTHrP産生、骨転移、多発性骨髄腫）、ビタミンD中毒、サルコイドーシスなどの肉芽腫性疾患（1,25（OH）2D産生）、甲状腺機能亢進症、長期臥床、サイアザイド系利尿薬、ミルク・アルカリ症候群など。
二次性副甲状腺機能亢進症との違い
慢性腎臓病では、腎でのP排泄低下と活性型ビタミンD産生低下により低Ca・高P血症となり、それに反応してPTHが上昇する。PTH高値でもCaは低〜正常、Pは高値で、原発性とは逆のパターンになる。
POINT
・高Ca血症なのにPTHが高い（抑制されていない）→原発性副甲状腺機能亢進症。 ・本症の検査所見：高Ca血症、低P血症、％TRP低下、尿中Ca排泄増加、1,25（OH）2ビタミンD上昇、骨密度低下（皮質骨優位：橈骨遠位1/3・大腿骨頸部）。 ・補正Ca＝実測Ca＋（4－アルブミン）。アルブミン4 g/dL未満で用いる。 ・再発性尿路結石を見たら原発性副甲状腺機能亢進症を想起し、血清Ca・P・PTHを測定する。 ・PTH高値・高Ca血症で尿中Ca排泄が少なければFHHを考える。