小さなリンパ球が静かに増える―CD5とCD23で見抜く慢性リンパ性白血病
第112回医師国家試験 A問題 第60問
国試問題にチャレンジ
68歳の男性。白血球数増加の精査を目的に来院した。4年前から風邪をひきやすくなった。右頸部に径1.5cmのリンパ節1個と左肘部に径2cmのリンパ節1個とを触知する。脾を左肋骨弓下に4cm触知する。血液所見：赤血球302万，Hb 9.2g/dL，Ht 30％，白血球30,500（桿状核好中球3％，分葉核好中球3％，単球6％，リンパ球88％），血小板19万。血液生化学所見：IgG 320mg/dL（基準960～1,960），IgA 34mg/dL（基準110～410），IgM 46mg/dL（基準65～350）。末梢白血球表面抗原はCD5，CD20及びCD23が陽性である。血清蛋白電気泳動でM蛋白を認めない。末梢血塗抹May-Giemsa染色標本を別に示す。 最も考えられるのはどれか。
- a.マクログロブリン血症
- b.慢性リンパ性白血病
- c.急性リンパ性白血病
- d.成人T細胞白血病
- e.慢性骨髄性白血病
対話形式の解説
ドクター
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高齢者で年単位の緩徐な経過のなかで成熟小型リンパ球が著増し、リンパ節腫大や脾腫を伴う場合は、慢性リンパ性白血病を考えます。決め手は表面抗原で、CD5・CD23がともに陽性の成熟B細胞（CD20は弱陽性）であれば慢性リンパ性白血病に特徴的であり、CD5陽性でもCD23陰性ならマントル細胞リンパ腫を考えます。M蛋白やIgM高値があればマクログロブリン血症、幼若な芽球ならALL、HTLV-1とflower cellならATL、各成熟段階の顆粒球増加ならCMLと、増えている細胞の種類と成熟度で鑑別を進めます。慢性リンパ性白血病は低γグロブリン血症による易感染性や自己免疫性溶血性貧血を合併しやすく、貧血や血小板減少の出現は病期進行を示し治療検討の目安となります。細胞の種類・成熟度・経過・表面抗原の順に絞り込む考え方は、白血病やリンパ腫など血液腫瘍全般の診断の基本となります。
解答・解説
正解はbです
所見の整理
・68歳男性。健診などで白血球増加を指摘され精査目的に来院。 ・4年前から風邪をひきやすい：数年単位の緩徐な経過と易感染性。 ・表在リンパ節腫大（右頸部1.5cm、左肘部2cm）と脾腫（左肋骨弓下4cm）。 ・白血球30,500/μLでリンパ球88％：リンパ球の絶対数は約26,800/μLと著増している。好中球は計6％（約1,800/μL）と相対的に少ない。 ・Hb 9.2g/dLの貧血。血小板は19万/μLで保たれている。 ・IgG、IgA、IgMがすべて低下（低γグロブリン血症）し、M蛋白はない。 ・末梢血の腫瘍細胞の表面抗原はCD5、CD20、CD23が陽性。 ・末梢血塗抹標本では、細胞質が乏しく、クロマチンが粗く濃縮した核をもつ小型で成熟したリンパ球が多数みられる。
診断へのプロセス
高齢者で、数年来の緩徐な経過のなかで成熟した小型リンパ球が著明に増え、リンパ節腫大と脾腫を伴っている。これは成熟Bリンパ球の腫瘍性増殖を考える所見である。感染症（伝染性単核球症など）による反応性のリンパ球増多では、通常この程度まで持続的にリンパ球が増えることはなく、異型リンパ球が主体となる。 決め手は表面抗原である。CD20とCD23はB細胞系の抗原、CD5は本来T細胞の抗原だが、慢性リンパ性白血病（CLL：chronic lymphocytic leukemia）の腫瘍性B細胞はCD5を異所性に発現する。CD5とCD23がともに陽性のB細胞腫瘍はCLLに特徴的である（CD5陽性でもCD23陰性ならマントル細胞リンパ腫を考える）。 さらに、腫瘍細胞は機能的な抗体をつくれず、正常B細胞も減るため低γグロブリン血症をきたしやすい。これが易感染性（風邪をひきやすい）の原因と考えられる。M蛋白がないことから、IgMを産生する原発性マクログロブリン血症などの形質細胞系腫瘍も否定的である。以上から慢性リンパ性白血病と診断する。
選択肢考察
- ×a. マクログロブリン血症
原発性マクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫）は、リンパ球と形質細胞の中間的な性質をもつ腫瘍細胞が単クローン性のIgMを大量に産生する疾患である。血清IgM高値とM蛋白の検出、過粘稠度症候群（視力障害、頭痛、出血傾向など）が特徴となる。本例はIgMがむしろ低値で、血清蛋白電気泳動でM蛋白を認めないため合わない。
- ○b. 慢性リンパ性白血病
CLLは成熟した小型のB細胞が単クローン性に増える腫瘍である。高齢男性に多く、緩徐に進行する。本例には、末梢血の成熟小型リンパ球の著増（クローン性B細胞が5,000/μL以上持続することが診断基準の一つ）、表在リンパ節腫大、脾腫、CD5・CD20・CD23陽性という典型的な表面抗原のパターンがそろっている。低γグロブリン血症に伴う易感染性もCLLでよくみられる。Hb 9.2g/dLの貧血は、骨髄が腫瘍細胞で置き換わり造血が抑えられた病期の進行を示唆する（Binet分類のHb＜10g/dLの基準を満たすため病期C、Rai分類ではⅢ期に相当）。治療適応を検討すべき状態である。
- ×c. 急性リンパ性白血病
急性リンパ性白血病（ALL）は、未熟なリンパ芽球が急速に増えて正常造血を抑える疾患で、小児に多い。発症から数週～数か月の急性経過で、貧血、出血傾向（血小板減少）、発熱などをきたす。腫瘍細胞は大型で核小体の目立つ幼若な芽球であり、TdT陽性で、B細胞系ではCD10、CD19などを発現する。本例のように4年来の経過で成熟小型リンパ球が増え、血小板が保たれている所見とは合わない。
- ×d. 成人T細胞白血病
成人T細胞白血病（ATL）はHTLV-1（ヒトT細胞白血病ウイルス1型）感染を背景とするT細胞（通常CD4陽性）の腫瘍である。九州・沖縄に多く、末梢血に核が花弁状に分葉した「花細胞（flower cell）」が出現する。高カルシウム血症、皮膚病変、日和見感染などを伴いやすい。本例の腫瘍細胞はB細胞抗原であるCD20とCD23が陽性で、T細胞腫瘍ではない。
- ×e. 慢性骨髄性白血病
慢性骨髄性白血病（CML）はフィラデルフィア染色体（BCR-ABL1融合遺伝子）をもつ造血幹細胞の腫瘍である。末梢血では骨髄芽球から好中球まで各成熟段階の顆粒球系細胞が増え、好塩基球増加や血小板増加を伴うことが多い。脾腫は共通するが、本例で増えているのはリンパ球であり、顆粒球系はむしろ相対的に少ないため合わない。
慢性リンパ性白血病（CLL）の概要
・欧米では成人白血病のなかで最も多いが、日本では白血病全体の数％程度とまれである。高齢者、男性に多い。 ・成熟小型B細胞の単クローン性増殖。末梢血病変が主体のものをCLL、リンパ節病変が主体で末梢血のクローン性B細胞が5,000/μL未満のものを小リンパ球性リンパ腫（SLL）とよび、同一疾患の異なる表現型とされる。 ・表面抗原：CD5＋、CD19＋、CD20（弱陽性）、CD23＋。表面免疫グロブリンは弱発現で、κまたはλの軽鎖制限を示す。 ・末梢血塗抹標本では、成熟小型リンパ球に加え、標本作製時に壊れた腫瘍細胞である「スマッジ細胞（smudge cell、崩壊細胞）」がみられる。 ・無症状で健診時の白血球増加やリンパ球増多で偶然見つかることが多い。
CLLの合併症
・低γグロブリン血症による易感染性（細菌感染症が多い）。 ・自己免疫性溶血性貧血（温式）、免疫性血小板減少症。 ・Richter形質転換：びまん性大細胞型B細胞リンパ腫などの悪性度の高いリンパ腫への転化。
病期分類と治療
・Rai分類：0期（リンパ球増多のみ）、Ⅰ期（リンパ節腫大）、Ⅱ期（肝腫大または脾腫）、Ⅲ期（Hb＜11g/dL）、Ⅳ期（血小板＜10万/μL）。 ・Binet分類：A（腫大領域2か所以下）、B（3か所以上）、C（Hb＜10g/dLまたは血小板＜10万/μL）。 ・早期で無症状なら無治療経過観察が基本である。進行した骨髄不全（貧血・血小板減少）、症状を伴う脾腫やリンパ節腫大、全身症状、リンパ球数の急増などがあれば治療を検討する。治療にはBTK阻害薬（イブルチニブなど）、BCL2阻害薬（ベネトクラクス）、抗CD20抗体などが用いられる。
成熟B細胞腫瘍の表面抗原による鑑別
・CD5＋CD23＋：CLL/SLL ・CD5＋CD23－：マントル細胞リンパ腫（サイクリンD1陽性、t(11;14)） ・CD10＋：濾胞性リンパ腫、Burkittリンパ腫など
POINT
・高齢者の緩徐な成熟小型リンパ球増多＋リンパ節腫大＋脾腫＝CLLを考える。 ・CLLの表面抗原はCD5＋、CD20＋（弱）、CD23＋のB細胞。CD5陽性でCD23陰性ならマントル細胞リンパ腫。 ・CLLは低γグロブリン血症による易感染性、自己免疫性溶血性貧血を合併しやすい。 ・M蛋白（IgM）なし→マクログロブリン血症は否定的。花細胞・HTLV-1→ATL。幼若芽球→ALL。顆粒球系増加→CML。 ・日本ではまれ、欧米では最多の白血病。