糖尿病のせいじゃない―赤血球円柱とMPO-ANCAが告げる顕微鏡的多発血管炎の初期治療
第112回医師国家試験 A問題 第23問
国試問題にチャレンジ
71歳の女性。発熱と下腿浮腫とを主訴に来院した。65歳時から2型糖尿病のため自宅近くの医療機関に通院中である。これまで網膜症は指摘されていない。1か月前から37℃台の微熱があり，両側の下腿浮腫を自覚するようになった。かかりつけ医で血尿と蛋白尿とを指摘され，精査のために紹介されて受診した。体温37.6℃。脈拍92/分，整。血圧146/88mmHg。呼吸数16/分。SpO2 98％（room air）。心音と呼吸音とに異常を認めない。両側の下腿に浮腫と網状皮斑とを認める。左下腿の温痛覚の低下を認める。尿所見：蛋白3＋，潜血3＋，沈渣に赤血球50～100/1視野，白血球10～20/1視野，赤血球円柱を認める。血液所見：赤血球324万，Hb 10.0g/dL，Ht 31％，白血球10,300（桿状核好中球20％，分葉核好中球52％，好酸球1％，好塩基球1％，単球3％，リンパ球22％），血小板22万。血液生化学所見：総蛋白6.0g/dL，アルブミン2.3g/dL，尿素窒素40mg/dL，クレアチニン2.5mg/dL，血糖98mg/dL，HbA1c 5.8％（基準4.6～6.2），Na 138mEq/L，K 5.0 mEq/L，Cl 100mEq/L。免疫血清学所見：CRP 6.5mg/dL，リウマトイド因子〈RF〉陰性，抗核抗体陰性，MPO-ANCA 84 U/mL（基準3.5未満），PR3-ANCA 3.5 U/mL未満（基準3.5未満）。胸部エックス線写真で異常を認めない。腎生検のPAS染色標本を別に示す。 この患者でまず行うべき治療はどれか。
- a.血液透析
- b.血漿交換
- c.ビタミンB12製剤投与
- d.メトトレキサート投与
- e.副腎皮質ステロイド投与
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
糖尿病患者の腎障害でも、罹病期間が短く網膜症がなく、赤血球円柱を伴う糸球体性血尿がある場合は糖尿病腎症以外を考えます。急速な腎機能低下と半月体形成性糸球体腎炎はRPGNを示し、網状皮斑・多発単神経炎・発熱といった腎外症状とMPO-ANCA陽性がそろえば顕微鏡的多発血管炎と診断できます。寛解導入療法の基本は副腎皮質ステロイドで、重要臓器障害があればシクロホスファミドやリツキシマブを併用するのが原則ですが、日本の治療指針では70歳以上の高齢者や透析例でステロイド単独治療が示されてきました。血液透析は緊急適応があるとき、血漿交換は肺胞出血や重篤な腎障害の際の追加治療として位置づけられ、高齢者では治療中の日和見感染への対策も欠かせません。持病に引きずられず尿所見と全身症状から血管炎を見抜く力は、RPGNの早期治療と腎予後の改善に直結します。
解答・解説
正解はeです
所見の整理
・71歳女性。1か月前からの微熱と両下腿浮腫。 ・2型糖尿病で通院中だが網膜症はなく、血糖98mg/dL、HbA1c 5.8%と血糖コントロールは良好。 ・両下腿の網状皮斑（皮膚の小〜中型血管の循環障害を示す網目状の紫紅色斑）。 ・左下腿のみの温痛覚低下（左右非対称の感覚障害＝多発単神経炎を示唆）。 ・尿：蛋白3＋、潜血3＋、赤血球50〜100/視野、赤血球円柱（糸球体性の血尿で、糸球体腎炎を示す）。 ・血液：正球性貧血（Hb 10.0g/dL、MCVは Ht/RBC から約96fL）、白血球増多（好中球優位、好酸球増多なし）、CRP 6.5mg/dL。 ・低アルブミン血症（2.3g/dL）、BUN 40mg/dL、Cr 2.5mg/dLと腎機能障害。 ・MPO-ANCA 84U/mLと高値、PR3-ANCA陰性、抗核抗体・RF陰性。胸部エックス線写真は正常。 ・腎生検PAS染色で、糸球体のBowman腔に細胞が増殖して糸球体係蹄を取り囲む半月体の形成がみられる。
診断へのプロセス
まず腎病変の原因として糖尿病腎症を検討する。しかし、糖尿病歴は約6年と短く、網膜症がなく（糖尿病腎症は通常網膜症を伴う）、血糖コントロールは良好であり、しかも赤血球円柱を伴う顕著な糸球体性血尿がある。糖尿病腎症では血尿は目立たないので否定的である。 約1か月の経過で腎機能低下、血尿・蛋白尿が進んでおり、腎生検で半月体形成性糸球体腎炎を認めることから、臨床的には急速進行性糸球体腎炎（RPGN：数週〜数か月で腎機能が急速に悪化する腎炎症候群）の病態である。 さらに発熱・炎症反応上昇といった全身症状、網状皮斑、多発単神経炎という腎外の血管炎症状が加わり、MPO-ANCAが高値であることから、ANCA関連血管炎と考えられる。ANCA関連血管炎のうち、喘息や好酸球増多がないので好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（EGPA）は否定的、上気道・肺の肉芽腫性病変を示す所見がなくPR3-ANCA陰性であるため多発血管炎性肉芽腫症（GPA）も考えにくい。以上から顕微鏡的多発血管炎（MPA）による腎病変（ANCA関連RPGN）と診断する。
設問の考え方
MPAの治療は、病勢を抑える寛解導入療法と、その後の寛解維持療法に分かれる。寛解導入療法の中心は副腎皮質ステロイド（重症例ではメチルプレドニゾロンのパルス療法から開始し、プレドニゾロン経口投与へ移行）である。一般原則としては、RPGNのような腎病変を含む重要臓器障害がある場合、ステロイドに免疫抑制薬（シクロホスファミド）や抗CD20抗体であるリツキシマブを併用する。欧米ではこの併用が初期治療の標準とされている。 ただし本例は71歳である。日本ではANCA関連RPGNの治療中に感染症で亡くなる高齢患者が多かったことから、2002年以降の国内の治療指針では、70歳以上の高齢者や透析患者に対しては副腎皮質ステロイド単独で治療を始めるアルゴリズムが採用されてきた。したがって本例では免疫抑制薬の追加は年齢・感染リスク・病勢をみて慎重に判断することになり、いずれにしても治療の軸はステロイドである。加えて、本例はまだ透析を要する状態ではなく、肺胞出血もないため、血液透析や血漿交換を最初に行う状況でもない。以上から、まず行うべき治療は副腎皮質ステロイドの投与である。
選択肢考察
- ×a. 血液透析
Cr 2.5mg/dLと腎機能は低下しているが、透析の緊急適応となる状態（治療抵抗性の高K血症、内科的に管理できない溢水・肺水腫、重度の代謝性アシドーシス、尿毒症症状など）はない。K 5.0mEq/Lは軽度高値にとどまり、呼吸状態も安定している。本例で優先すべきは、腎障害の原因である血管炎そのものを免疫抑制療法で鎮めて腎機能の回復を図ることであり、血液透析を最初に行う理由はない。
- ×b. 血漿交換
血漿交換は血中のANCAや炎症性物質を除去する治療で、ANCA関連血管炎ではびまん性肺胞出血を伴う例や、透析を要するような重篤な腎障害を伴う例などで、ステロイド・免疫抑制薬に追加して検討される補助的治療である。大規模臨床試験（PEXIVAS試験）では、重症例に一律に血漿交換を加えても死亡や末期腎不全を減らす明確な効果は示されず、適応はさらに限定的に考えられるようになっている。本例は肺胞出血がなく、透析を要する段階でもないため、最初に行う治療ではない。
- ×c. ビタミンB12製剤投与
ビタミンB12製剤はビタミンB12欠乏による巨赤芽球性貧血（大球性貧血）や、亜急性連合性脊髄変性症などの神経障害に用いる。本例の貧血はMCV約96fLの正球性貧血であり、慢性炎症や腎機能障害に伴う貧血と考えられる。また、ビタミンB12欠乏による神経障害は脊髄後索障害による両側性の深部覚（振動覚・位置覚）低下が特徴で、本例のような片側下腿の温痛覚低下とは合わない。本例の感覚障害は血管炎による多発単神経炎とみるのが妥当である。
- ×d. メトトレキサート投与
メトトレキサート（MTX）は葉酸代謝拮抗薬で、関節リウマチの第一選択薬として知られる。ANCA関連血管炎では、腎障害などの重要臓器病変のない軽症例の寛解導入や寛解維持にステロイドと併用されることがあるが、単独で初期治療とする薬ではない。さらにMTXは腎排泄型で、腎機能障害があると血中濃度が上昇して骨髄抑制などの重篤な副作用を起こしやすいため、Cr 2.5mg/dLの腎障害を伴う本例には適さない。
- ○e. 副腎皮質ステロイド投与
MPAの寛解導入療法の基本は副腎皮質ステロイドである。RPGNのように臓器障害が強い例では、メチルプレドニゾロンのパルス療法（大量点滴静注を数日間）で開始し、引き続きプレドニゾロンの経口投与を行うことが多い。一般原則として、腎病変などの重要臓器障害を伴う例ではステロイドにシクロホスファミドやリツキシマブを併用することが推奨される。一方、本例は71歳であり、日本の2002年以降の治療指針では、感染症による死亡が多かった経験から、70歳以上の高齢者や透析患者に対してはステロイド単独治療を選択するアルゴリズムがとられている。そのため本例では免疫抑制薬の追加は慎重に判断し、ステロイドを中心に治療を開始する。年齢にかかわらず治療の軸となるのはステロイドであり、本例でまず行うべき治療である。
ANCA関連血管炎の整理
小型血管（毛細血管、細動静脈）を主に侵す血管炎で、ANCA（抗好中球細胞質抗体）が陽性となることが多い。 ・顕微鏡的多発血管炎（MPA）: MPO-ANCA陽性が多い。肉芽腫を形成しない。高齢者に多く、日本ではANCA関連血管炎の中で最多。RPGN、肺胞出血、間質性肺炎、多発単神経炎、紫斑・網状皮斑などを起こす。 ・多発血管炎性肉芽腫症（GPA、旧名Wegener肉芽腫症）: PR3-ANCA陽性が多い。上気道（E）・肺（L）・腎（K）の順に障害される肉芽腫性血管炎。 ・好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（EGPA、旧名Churg-Strauss症候群）: 気管支喘息・アレルギー性鼻炎が先行し、著明な好酸球増多を伴う。MPO-ANCA陽性は半数以下。
RPGNの分類（蛍光抗体法の沈着様式による）
・抗GBM抗体型（線状沈着）: 抗GBM病、肺出血を伴えばGoodpasture症候群。 ・免疫複合体型（顆粒状沈着）: ループス腎炎、IgA血管炎など。 ・pauci-immune型（免疫沈着がほとんどない）: ANCA関連血管炎。日本のRPGNで最も多い。
MPAの治療の流れ
・寛解導入: 副腎皮質ステロイド（パルス療法＋経口）を基本に、重要臓器障害があればシクロホスファミドまたはリツキシマブを併用するのが一般原則。近年は補体C5a受容体拮抗薬のアバコパンを併用してステロイド量を減らす選択肢も加わった。肺胞出血や重度腎障害では血漿交換の追加を検討する。 ・日本の治療指針の特徴: 国内では高齢患者の感染症死が多かったため、2002年以降のANCA関連RPGN治療指針は、70歳以上の高齢者や透析患者ではステロイド単独での寛解導入を選択するアルゴリズムを示してきた。 ・寛解維持: 低用量ステロイドにアザチオプリンやリツキシマブなどを併用。 ・注意点: 高齢者では治療中のニューモシスチス肺炎などの日和見感染が主要な死因となるため、ST合剤による予防などが重要である。
POINT
・糖尿病患者でも、網膜症がなく血糖良好、糸球体性血尿（赤血球円柱）を伴う腎障害なら糖尿病腎症以外を考える。 ・RPGN＋網状皮斑・多発単神経炎＋MPO-ANCA陽性 → 顕微鏡的多発血管炎（MPA）。 ・腎生検で半月体形成性糸球体腎炎（pauci-immune型）。 ・寛解導入療法の基本は副腎皮質ステロイド（パルス療法→経口）。重要臓器障害があればシクロホスファミドやリツキシマブを併用するのが原則だが、日本の治療指針では70歳以上・透析例はステロイド単独治療を選択する。 ・血漿交換は肺胞出血・重篤な腎障害時の追加治療、透析は緊急適応があるときに行う。