SLEの若年女性に突然のめまいと眼振―中枢神経ループスには迷わず強力な免疫抑制を
第111回医師国家試験 D問題 第36問
国試問題にチャレンジ
27歳の女性。発熱と顔面の紅斑との精密検査のため4日前から入院中である。3か月前から手指の関節痛を自覚していた。1か月前から顔面の紅斑と37℃台の発熱も出現したため受診した。来院時，意識は清明。体温37.5℃。脈拍84/分，整。血圧106/72mmHg。両側頰部に浮腫状の紅斑を認めた。心音と呼吸音とに異常を認めなかった。両側の手関節と肘関節とに圧痛を認めた。尿所見：蛋白（－），潜血（－）。血液所見：赤血球405万，Hb 11.1g/dL，Ht 34％，白血球2,500（好中球70％，好酸球1％，好塩基球1％，単球4％，リンパ球24％），血小板15万，PT-INR 1.3（基準0.9～1.1），APTT 38.9秒（基準対照32.2）。血液生化学所見：尿素窒素12mg/dL，クレアチニン0.5 mg/dL，Na 140mEq/L，K 4.0 mEq/L，Cl 108 mEq/L。免疫血清学所見：CRP 0.3mg/dL，リウマトイド因子〈RF〉陰性，抗核抗体1,280倍（基準20以下），抗DNA抗体60IU/mL（基準7以下），CH50 2U/mL（基準30～40），C3 32mg/dL（基準52～112），C4 3mg/dL（基準16～51）。 本日から頭痛，めまい及び嘔吐が出現し，7％重炭酸ナトリウムを静脈投与されたが改善しない。意識は清明。水平眼振を認める。頭部CT（A）と頭部MRIのFLAIR像（B）（C）とを別に示す。脳脊髄液所見に異常を認めない。 次に行う治療はどれか。
- a.緊急手術
- b.抗菌薬投与
- c.血漿交換療法
- d.分子標的薬投与
- e.ステロイドパルス療法
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
若年女性の頰部紅斑、関節炎、白血球減少に、抗核抗体・抗DNA抗体陽性と補体の著明な低下が加われば、活動性の高い全身性エリテマトーデス（SLE）と診断できます。その経過中に頭痛・めまい・眼振などの神経症状が出現し、MRIで大脳・小脳に多発病変を認め、髄液所見が正常で感染症が否定的であれば、中枢神経ループスを考えます。中枢神経ループスはループス腎炎などと並ぶ重症臓器病変であり、第一選択はステロイドパルス療法で、高用量経口ステロイドによる後療法や、重症例ではシクロホスファミドなどの免疫抑制薬を併用します。緊急手術は占拠性効果の強い病変、血漿交換は難治例や特殊な合併時に限られ、分子標的薬も重症中枢神経病変の初期治療ではありません。SLEでCRPが上がりにくいことや、免疫抑制下での感染症への警戒も含め、膠原病の重症病態を見極める力は臨床で欠かせないものです。
解答・解説
正解はeです
所見の整理（入院前〜入院時）
・27歳の若年女性。3か月前から手指の関節痛、1か月前から顔面紅斑と37℃台の発熱。 ・両側頰部の浮腫状紅斑：急性皮膚ループス（いわゆる蝶形紅斑）に合致する。 ・両側の手関節・肘関節の圧痛：関節炎（滑膜炎）を示唆する。 ・血球：白血球2,500と減少し、リンパ球は2,500×24％＝600/μLと著減している。軽度の貧血（Hb 11.1g/dL）もある。 ・免疫学的所見：抗核抗体1,280倍と高力価、抗DNA抗体60IU/mLと陽性、CH50・C3・C4がいずれも著明に低下。 ・CRPは0.3mg/dLと低値で、SLEの活動性が高い割に炎症反応が乏しいのはSLEの特徴の一つである。 ・尿蛋白・潜血は陰性で、クレアチニンも正常であり、現時点でループス腎炎を示す所見はない。 ・APTTが軽度延長しており、抗リン脂質抗体（ループスアンチコアグラント）の存在も念頭に置くべき所見である。 これらから全身性エリテマトーデス（SLE）と診断でき、補体の著明な低下と抗DNA抗体高値から疾患活動性は高い。
入院後の経過と画像
入院4日後の本日から頭痛・めまい・嘔吐が出現した。めまいに対して7％炭酸水素ナトリウム（重炭酸ナトリウム）が静注されたが改善せず、水平眼振を認める。意識は清明である。 ・頭部CT（A）：右側頭葉皮質下に小さな高吸収域があり、その周囲を低吸収域（浮腫）が取り囲んでいる。小出血を伴う病変と考えられるが、正中偏位や脳ヘルニアを起こすほどの占拠性効果はない。 ・頭部MRI FLAIR像（B）：CTの右側頭葉病変に一致した高信号域に加え、左前頭葉〜Sylvius裂近傍や左基底核付近にも高信号域がある。 ・FLAIR像（C）：左小脳半球に境界不明瞭な高信号域があり、めまい・水平眼振の責任病巣と考えられる。 ・脳脊髄液に異常がなく、CRPも低値で、髄膜炎・脳炎・脳膿瘍などの中枢神経感染症は考えにくい。 活動性の高いSLEを背景に、大脳と小脳に多発する病変が出現しており、SLEの中枢神経病変（中枢神経ループス、neuropsychiatric SLE：NPSLE）と診断する。
設問の考え方
中枢神経ループスは、腎炎・肺胞出血・高度の血球減少などとともにSLEの重症臓器病変に位置づけられ、生命予後や後遺症に直結する。速やかに強力な免疫抑制を行う必要があり、第一選択はメチルプレドニゾロン大量静注（ステロイドパルス療法）である。その後は高用量の経口ステロイドによる後療法を続け、重症例・難治例ではシクロホスファミド静注療法などの免疫抑制薬を併用する。
選択肢考察
- ×a. 緊急手術
緊急手術（開頭血腫除去や減圧術）は、大きな血腫や浮腫により脳ヘルニアが切迫している場合などに考慮される。本例の右側頭葉の高吸収域は小さく、正中偏位などの占拠性効果は乏しく、意識も清明である。病変は多発しており、原因はSLEの炎症・血管障害であるため、外科的処置で病態は改善しない。
- ×b. 抗菌薬投与
抗菌薬は細菌性髄膜炎や脳膿瘍など中枢神経の細菌感染症で必要となる。本例は脳脊髄液所見が正常で、CRPも0.3mg/dLと低く、発熱は入院前からのSLEの活動性で説明できる。感染症を示唆する所見はなく、抗菌薬投与の適応はない。ただし免疫抑制療法を始める前後には、感染症の合併に常に注意を払う必要がある。
- ×c. 血漿交換療法
血漿交換療法は血中の自己抗体や免疫複合体を一時的に除去できるが、抗体産生そのものは抑えないため、単独では効果が持続しない（リバウンドしうる）。SLEでは、ステロイドや免疫抑制薬で十分な効果が得られない、あるいはそれらが使いにくい場合や、血栓性微小血管症・劇症型抗リン脂質抗体症候群の合併時などに補助的に検討される治療であり、中枢神経ループスに対して最初に行う治療ではない。
- ×d. 分子標的薬投与
SLEに対しては、B細胞活性化因子（BAFF）を阻害するベリムマブや、Ⅰ型インターフェロン受容体を阻害するアニフロルマブなどの分子標的薬が承認され、標準治療で活動性が残る例に追加して用いられる。しかしこれらは主に皮膚・関節症状などを中心とする既存治療抵抗性の病態に対する上乗せ治療であり、重症の中枢神経ループスを対象とした有効性は確立していない。抗CD20抗体のリツキシマブも難治例で使われることがあるが、適応外使用である。急性発症した中枢神経ループスに対して最初に選ぶ治療ではない。
- ○e. ステロイドパルス療法
ステロイドパルス療法はメチルプレドニゾロン500〜1,000mg/日を3日間点滴静注する治療で、強力かつ速やかな抗炎症・免疫抑制効果が得られる。中枢神経ループスはSLEの重症臓器病変であり、早期にステロイドパルス療法を行い、続いて高用量の経口ステロイドで後療法を行うのが基本である。効果不十分な場合や重症例では、シクロホスファミド静注療法などの免疫抑制薬を併用する。
SLEの分類基準
現在は2019年EULAR/ACR分類基準が用いられる。抗核抗体80倍以上を必須項目（エントリー基準）とし、臨床項目（発熱、血球減少、皮膚・粘膜、漿膜炎、関節、神経・精神、腎）と免疫学的項目（抗リン脂質抗体、補体低下、SLE特異抗体）の各ドメインで最も高い点数を合計し、10点以上かつ臨床項目を1つ以上満たせばSLEに分類する。なお、発熱ドメインは38.3℃を超える発熱が条件であり、本例の37℃台の発熱は加点されない。本例は抗核抗体1,280倍でエントリー基準を満たし、急性皮膚ループス（6点）、関節病変（6点：2関節以上の滑膜炎、または圧痛と30分以上の朝のこわばりを伴う関節病変が条件で、両側手・肘関節の圧痛を滑膜炎と判断した場合）、白血球減少（4,000/μL未満、3点）、C3・C4の両方低下（4点）、抗DNA抗体陽性（6点）の合計25点となり、基準を十分に満たす。かつて用いられた1997年改訂ACR分類基準（11項目中4項目以上）でも、頰部紅斑、関節炎、白血球・リンパ球減少、抗DNA抗体、抗核抗体で満たす。
中枢神経ループス（NPSLE）
・SLEに伴う多彩な神経・精神症状の総称。頭痛、痙攣発作、脳血管障害、無菌性髄膜炎、脱髄性症候群、横断性脊髄炎、舞踏病、急性錯乱状態、精神病症状、気分障害、認知障害などがある。 ・機序は、血管炎・血栓（抗リン脂質抗体の関与を含む）による虚血・出血性病変と、抗リボソームP抗体・抗NR2抗体などの自己抗体やサイトカインによるびまん性の神経障害に大別される。 ・診断は除外診断の要素が強い。感染症（髄膜炎・脳炎、免疫抑制下ではPML〈進行性多巣性白質脳症〉なども）、ステロイド精神病、電解質異常、高血圧性脳症（可逆性後頭葉白質脳症〈PRES〉）、尿毒症などを鑑別する。 ・検査：MRI（FLAIR・T2強調で白質や皮質下の高信号）、髄液検査（細胞数・蛋白上昇、IL-6上昇を示すことがある。正常のこともある）、脳波、抗リン脂質抗体・抗リボソームP抗体の測定。
SLEの治療の原則
・重症臓器病変（中枢神経ループス、ループス腎炎、肺胞出血、高度の血球減少など）：ステロイドパルス療法＋高用量ステロイド、シクロホスファミド静注療法やミコフェノール酸モフェチルなどの免疫抑制薬。 ・軽症〜中等症（皮膚・関節症状など）：ヒドロキシクロロキン、少量〜中等量ステロイド。 ・ヒドロキシクロロキンは禁忌がない限り全例で基礎治療薬として推奨される。 ・既存治療で活動性が残る例：ベリムマブ、アニフロルマブなどの生物学的製剤を追加。 ・抗リン脂質抗体による血栓症が主病態の場合は抗凝固療法を考慮する。
POINT
・若年女性＋頰部紅斑＋関節炎＋白血球減少＋抗核抗体・抗DNA抗体陽性＋補体低下 → 活動性の高いSLE。 ・SLE経過中の頭痛・めまい・眼振などの神経症状と、MRIでの多発病変 → 中枢神経ループスを考える。感染症の除外（髄液検査）が重要。 ・中枢神経ループスは重症臓器病変 → まずステロイドパルス療法、重症例ではシクロホスファミドなどの免疫抑制薬を併用。 ・血漿交換や分子標的薬は第一選択ではない。