血に染まる肺胞洗浄液―抗甲状腺薬が引き起こすMPO-ANCA関連血管炎

所見の整理

・35歳の女性。約2週間前から咳嗽と発熱があり、前日から血痰と呼吸困難が加わった。 ・甲状腺機能亢進症に対して6年前からプロピルチオウラシル（PTU）を内服している。 ・体温38.3℃、脈拍104/分、SpO2 93％（室内気）と低酸素血症がある。背部にfine crackles（捻髪音）を聴取する。 ・Hb 6.2g/dLと高度の貧血がある。CRP 3.6mg/dLの炎症反応に伴う貧血としては程度が強すぎ、出血による急速な貧血の進行を考える。 ・胸部エックス線写真（A）・胸部CT（B）（C）では、両肺にびまん性の浸潤影〜すりガラス状陰影が広がり、air bronchogram（含気のある気管支が透亮像として見える所見）を伴う。 ・喀痰の一般細菌・抗酸菌の塗抹・培養、結核菌PCRはいずれも陰性で、細菌性肺炎や肺結核は考えにくい。 ・気管支肺胞洗浄（BAL）液が鮮紅色で、ヘモジデリン貪食マクロファージを認める。

診断のプロセス

血痰・急速に進む貧血・低酸素血症・両側びまん性陰影の組み合わせに、血性のBAL液とヘモジデリン貪食マクロファージ（肺胞内に出た赤血球をマクロファージが処理した痕跡）が加わり、びまん性肺胞出血と診断できる。 びまん性肺胞出血の原因には、ANCA関連血管炎（顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎性肉芽腫症）、抗GBM抗体病（Goodpasture症候群）、SLE、抗リン脂質抗体症候群、薬剤性、凝固異常、僧帽弁狭窄症などがある。本例で鍵となるのはPTUの長期内服歴である。PTUは好中球のミエロペルオキシダーゼ（MPO）に対する自己抗体（MPO-ANCA）の産生を誘導し、薬剤誘発性のANCA関連血管炎を起こすことがよく知られている。内服開始から数年を経て発症することも多い。 したがって、PTUによるMPO-ANCA陽性のANCA関連血管炎（顕微鏡的多発血管炎様の病態）に伴う肺胞出血と考えられ、現在の症状に最も関連する検査項目はMPO-ANCAである。

その後の対応

原因薬であるPTUを直ちに中止し、甲状腺機能亢進症の治療は別の方法（チアマゾールは交差反応で同様の副作用が起こりうるため慎重に判断し、放射性ヨウ素内用療法や手術も考慮）に切り替える。肺胞出血を伴う重症例では、ステロイドパルス療法を含む高用量ステロイドに加え、シクロホスファミドやリツキシマブなどの免疫抑制療法を行う。腎病変（急速進行性糸球体腎炎）の有無を尿検査・腎機能で評価することも重要である。

抗甲状腺薬の主な副作用

・無顆粒球症：投与開始後おおむね3か月以内に多い。発熱・咽頭痛が出たら直ちに受診・白血球数確認を指導する。 ・肝障害：PTUでは重篤な劇症肝炎の報告がある。チアマゾール（MMI）では胆汁うっ滞型が多い。 ・MPO-ANCA関連血管炎：PTUで特に多く、長期内服後に発症しうる。 ・皮疹（蕁麻疹など）、関節痛、発熱など。 ・チアマゾールは妊娠初期の内服で先天異常（頭皮欠損、臍帯ヘルニア、食道閉鎖など）との関連があるため、妊娠初期（特に妊娠4〜15週頃）にはPTUが選択される。それ以外ではMMIが第一選択であり、PTUはMMIが使えない場合などに限られる。

びまん性肺胞出血

・症状：血痰・喀血（ないこともある）、呼吸困難、急速に進む貧血。 ・画像：両側びまん性の浸潤影・すりガラス状陰影。 ・BAL：回収ごとに血性の度合いが強まる、あるいは持続することが特徴。出血後数日でヘモジデリン貪食マクロファージが出現する。 ・肺胞内の血液によりDLCO（一酸化炭素肺拡散能）が上昇することがある。 ・原因：ANCA関連血管炎（顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎性肉芽腫症）、抗GBM抗体病、SLE、抗リン脂質抗体症候群、薬剤（PTU、抗凝固薬など）、凝固障害、僧帽弁狭窄症、造血幹細胞移植後など。

ANCAの種類と関連疾患

・MPO-ANCA（P-ANCA）：顕微鏡的多発血管炎、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、薬剤誘発性血管炎（PTU、ヒドララジン、ミノサイクリンなど）。日本ではANCA関連血管炎の多くがMPO-ANCA陽性。 ・PR3-ANCA（C-ANCA）：多発血管炎性肉芽腫症（旧Wegener肉芽腫症）。 ・ANCA関連血管炎は肺（肺胞出血、間質性肺炎）と腎（急速進行性糸球体腎炎）を高頻度に侵す。

主な自己抗体と疾患

・抗Jo-1抗体：多発性筋炎・皮膚筋炎（抗ARS抗体症候群）。 ・抗SS-A抗体、抗SS-B抗体：Sjögren症候群、SLE、新生児ループス。 ・抗TSH受容体抗体：Basedow病。 ・抗カルジオリピン抗体、ループスアンチコアグラント、抗β2グリコプロテインⅠ抗体：抗リン脂質抗体症候群。 ・抗GBM抗体：抗GBM抗体病（Goodpasture症候群）。