HBs抗原もHBs抗体も陰性―それでも安心できない理由とHBc抗体の役割
第111回医師国家試験 D問題 第31問
国試問題にチャレンジ
55歳の女性。関節リウマチの治療のため来院した。半年前から両側の手指，手関節および膝関節の痛みを自覚していた。自宅近くの医療機関で活動性の高い関節リウマチと診断され，治療のため紹介されて受診した。肝機能に異常を認めない。HBs抗原とHBs抗体は陰性である。抗リウマチ薬を投与することとした。 投与前に追加して，まず測定すべきなのはどれか。
- a.HBc抗原
- b.HBc抗体
- c.HBe抗原
- d.HBe抗体
- e.HBV-DNA
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
免疫抑制療法や化学療法の前には、HBV再活性化を防ぐために全例でHBVスクリーニングを行います。手順はまずHBs抗原を測り、陰性ならHBc抗体とHBs抗体を測定し、どちらかが陽性ならHBV-DNA定量を行って、20 IU/mL以上なら核酸アナログを予防投与し、未満なら定期的にモニタリングします。HBc抗体は既往感染の最もよい指標で、ワクチン接種では陽性にならず、HBs抗体が陰性でもHBc抗体単独陽性の既往感染者がいるため、HBs抗原・HBs抗体陰性だけでは既往感染を否定できません。HBc抗原は血清検査として用いず、HBe抗原・抗体は主にキャリアの病期評価に使う検査です。HBs抗原陰性例から起こるde novo B型肝炎は劇症化しやすいため、各マーカーの意味と検査の順番を理解しておくことは、リウマチ診療にとどまらず多くの診療科での安全な治療に直結します。
解答・解説
正解はbです
問われていること
活動性の高い関節リウマチ（RA）に対して抗リウマチ薬を始める前の、B型肝炎ウイルス（HBV）のスクリーニングの手順が問われている。
背景
RAの治療では、メトトレキサート（MTX）などの従来型抗リウマチ薬、TNF阻害薬などの生物学的製剤、JAK阻害薬、副腎皮質ステロイドといった免疫を抑える薬剤が用いられる。HBVは一度感染すると、血液検査上は治癒したように見えても肝細胞の核内にウイルスDNA（cccDNA：閉鎖環状DNA）が残り続ける。免疫抑制療法や化学療法でウイルスを抑えていた免疫が弱まると、HBVが再び増殖して肝炎を起こすことがあり、これをHBV再活性化という。特に、HBs抗原陰性の既往感染者から起こる肝炎はde novo B型肝炎とよばれ、劇症化しやすく致死率が高い。そのため、免疫抑制作用のある薬剤を使う前には、全例でHBV感染の有無を確認することが求められている。
スクリーニングの手順（日本肝臓学会のガイドラインに基づく）
1．まずHBs抗原を測定する。陽性ならHBVキャリアであり、HBV-DNA量などを評価し、核酸アナログ（エンテカビルなど）の予防投与を行う。 2．HBs抗原が陰性なら、HBc抗体とHBs抗体を測定する。どちらかが陽性であれば既往感染の可能性がある。 3．HBc抗体またはHBs抗体が陽性なら、HBV-DNA定量を行う。基準値（20 IU/mL、1.3 LogIU/mL）以上なら核酸アナログを投与し、未満なら定期的にHBV-DNAを測定してモニタリングする。 本例ではすでにHBs抗原とHBs抗体が陰性と分かっている。HBs抗体陰性でもHBc抗体のみ陽性の既往感染者は存在するため、これだけでは既往感染を否定できない。したがって、次に追加して測定すべきなのはHBc抗体である。
選択肢考察
- ×a. HBc抗原
HBc抗原はウイルス粒子の内部（コア粒子）を構成する蛋白で、血中には遊離した形でほとんど存在しないため、一般診療で血清検査として測定されることはない。スクリーニングの項目には含まれない。
- ○b. HBc抗体
HBc抗体は、HBVに一度でも感染した人ではほぼ全例で陽性となり、長期間陽性が持続するため、既往感染の最もよい指標である。ワクチン接種ではHBs抗体のみが産生され、HBc抗体は陽性にならないので、自然感染の有無を区別できる。HBs抗原陰性例では、HBs抗体と並んで必ず測定すべき項目であり、本例ではHBs抗体が陰性でもHBc抗体単独陽性の既往感染者がありうるため、まず測定する必要がある。
- ×c. HBe抗原
HBe抗原はウイルスの増殖が盛んで感染力が強い状態を示す指標であり、主にHBs抗原陽性のキャリアで病期や感染性を評価する際に用いる。HBs抗原陰性の人で既往感染の有無を調べる目的には用いない。
- ×d. HBe抗体
HBe抗体はHBe抗原が消えてウイルス増殖が落ち着いた状態（セロコンバージョン後）を示す指標で、主にキャリアの経過評価に使われる。既往感染でも陰性となることがあり、免疫抑制療法前のスクリーニング項目ではない。
- ×e. HBV-DNA
HBV-DNA定量は、HBc抗体またはHBs抗体が陽性で既往感染が疑われた場合に、次の段階として行う検査である。その結果で核酸アナログの予防投与を行うか、定期的なモニタリングにとどめるかを決める。HBc抗体を確認する前に、まず行う検査ではない。
HBVマーカーの意味
・HBs抗原：陽性なら現在HBVに感染している（キャリアまたは急性感染）。 ・HBs抗体：感染から回復したか、ワクチン接種で免疫を得たことを示す中和抗体である。 ・HBc抗体：感染既往の指標。IgM型HBc抗体の高値は急性B型肝炎の診断に用いる。 ・HBe抗原／HBe抗体：ウイルス増殖の活発さ（感染性）の指標。 ・HBV-DNA：血中のウイルス量。再活性化の早期発見に用いる。
既往感染者とHBV再活性化
HBs抗原陰性で、HBc抗体またはHBs抗体が陽性の人は既往感染者とされる。かつてはこれらの人は臨床的に治癒したと考えられていたが、肝内にcccDNAが残るため、強い免疫抑制下ではウイルスが再増殖しうることが分かった。リツキシマブ（抗CD20抗体）を含む化学療法や造血幹細胞移植で特に頻度が高いが、RAの治療薬（MTX、生物学的製剤、JAK阻害薬、ステロイド）でも起こりうる。再活性化ではHBV-DNAの上昇が肝機能異常より先行するので、HBV-DNAのモニタリングで早期に見つけ、核酸アナログを開始することが重要である。
免疫抑制療法前の他のスクリーニング
生物学的製剤やJAK阻害薬の開始前には、結核（胸部X線、インターフェロンγ遊離試験など）、C型肝炎、ニューモシスチス肺炎のリスク、非結核性抗酸菌症などの感染症の評価も行う。
POINT
・免疫抑制療法・化学療法の前には全例でHBVスクリーニングを行う。 ・手順：HBs抗原 → 陰性ならHBc抗体とHBs抗体 → どちらか陽性ならHBV-DNA定量。 ・HBV-DNAが20 IU/mL（1.3 LogIU/mL）以上なら核酸アナログを投与し、未満なら定期的にHBV-DNAをモニタリングする。 ・HBc抗体は既往感染の最もよい指標で、ワクチン接種では陽性にならない。 ・HBs抗原陰性の既往感染者からの再活性化（de novo B型肝炎）は劇症化しやすい。