飲み薬で「治す」時代へ―60年潜んだC型肝炎にDAAという答え
第118回医師国家試験 A問題 第35問
国試問題にチャレンジ
71歳の男性。肝炎ウイルス検診で「現在，C型肝炎ウイルスに感染している可能性が極めて高い」と判定されて受診した。高血圧症でカルシウム拮抗薬を内服している。12歳時に交通事故で輸血を受けた。喫煙歴はない。飲酒は機会飲酒。意識は清明。脈拍76/分，整。血圧132/74mmHg。眼瞼結膜と眼球結膜とに異常を認めない。心音と呼吸音とに異常を認めない。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。血液所見：赤血球485万，Hb 14.7g/dL，白血球6,300，血小板16万。血液生化学所見：総蛋白7.3g/dL，アルブミン4.5g/dL，総ビリルビン0.7mg/dL，AST 24U/L，ALT 28U/L，γ-GT 36U/L（基準13～64），尿素窒素12mg/dL，クレアチニン0.5mg/dL，eGFR 82.8mL/分/1.73m2。免疫血清学所見：HBs抗原陰性，HBs抗体陰性，HBc抗体陰性，HCV抗体陽性，HCV-RNA陽性。腹部超音波検査で異常を認めない。 第一選択薬はどれか。
- a.インターフェロン
- b.核酸アナログ製剤
- c.グルココルチコイド
- d.ウルソデオキシコール酸
- e.直接作用型抗ウイルス薬〈direct acting antivirals〉
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
HCV抗体は過去の感染でも陽性が続くため、HCV-RNA陽性を確認して現在の持続感染と判断します。C型肝炎治療の目的はウイルス排除によって肝硬変・肝細胞癌への進行を防ぐことであり、ALTが正常でも、また高齢であっても、HCV-RNA陽性なら抗ウイルス治療の対象となります。第一選択はNS3/4Aプロテアーゼ、NS5A、NS5Bポリメラーゼを標的とする直接作用型抗ウイルス薬（DAA）の内服で、8〜12週間で95%以上のSVRが得られ、副作用の多いインターフェロンに取って代わりました。核酸アナログ製剤はB型肝炎、グルココルチコイドは自己免疫性肝炎、ウルソデオキシコール酸は原発性胆汁性胆管炎や肝庇護療法の薬として整理しておきましょう。治療前のHBV再活性化リスクと薬物相互作用の確認、SVR後も続く肝細胞癌サーベイランスまで含めて理解することが、検診から治療・フォローまでを担う臨床力につながります。
解答・解説
正解はeです
所見の整理
・71歳男性。肝炎ウイルス検診で、HCV（C型肝炎ウイルス）に現在感染している可能性が極めて高いと判定された。自覚症状はない。 ・12歳時に輸血を受けている。献血血液のHCV抗体スクリーニングが始まった1989年より前の輸血は、HCV感染の代表的な経路である。60年近く気づかれないまま感染が続いてきたと考えられる。 ・HCV抗体陽性に加えてHCV-RNA陽性：HCV抗体は、過去の感染（すでに治った場合）でも陽性のまま残る。ウイルスの遺伝子そのものを検出するHCV-RNAが陽性なので、現在も感染が続いている（持続感染）と判断できる。 ・HBs抗原陰性、HBs抗体陰性、HBc抗体陰性：B型肝炎ウイルス（HBV）には、現在の感染も過去の感染もない。 ・機会飲酒のみ：アルコール性肝障害は考えにくい。 ・肝の状態：黄疸がない（眼球結膜に異常なし）。肝臓・脾臓は触れない。血小板16万/μLで減少はない。アルブミン4.5 g/dL、総ビリルビン0.7 mg/dLで、肝臓の合成能・排泄能は保たれている。AST・ALTは正常で、腹部超音波でも肝硬変の所見や腫瘤はない。以上より、肝硬変には至っていない慢性肝炎の段階と考えられる。 ・腎機能は正常（eGFR 82.8）。高血圧はカルシウム拮抗薬で良好にコントロールされている。
診断
輸血によって感染したと考えられる、C型慢性肝炎（肝硬変には至っていない代償期で、肝細胞癌の所見なし）である。
設問の考え方
C型肝炎治療の目的は、ウイルスを体から排除することである。それによって、肝硬変への進行、肝細胞癌の発生、肝臓病による死亡を防ぐ。AST・ALTが正常であっても、HCV-RNAが陽性であれば抗ウイルス治療の対象になる。高齢であることは肝細胞癌の危険因子であり、むしろ積極的に治療すべき理由になる。現在の抗ウイルス治療は、インターフェロンを使わず内服薬だけで行う直接作用型抗ウイルス薬（DAA）治療が標準である。DAAは高齢者でも安全性が高く、ウイルス排除率も高いため、第一選択となる。
選択肢考察
- ×a. インターフェロン
インターフェロン（IFN）は、免疫を活性化してウイルスを抑える注射薬である。1992年に日本でC型肝炎治療に保険適用となり、のちにペグインターフェロンとリバビリンの併用療法が主流になった。しかし、ウイルス排除率はゲノタイプ1型の高ウイルス量例で40〜50%程度と高くなかった。さらに、発熱・倦怠感などのインフルエンザ様症状、うつ症状、血球減少、間質性肺炎など副作用が多く、高齢者には使いにくかった。DAAが登場した現在、C型肝炎の治療に使われることはほとんどなく、第一選択ではない。
- ×b. 核酸アナログ製剤
核酸アナログ製剤（エンテカビル、テノホビルなど）は、HBVの逆転写酵素を阻害してウイルスの増殖を抑える、B型肝炎の治療薬である。HCVはRNAウイルスで、増殖の過程で逆転写を行わないため、核酸アナログ製剤は効かない。本例はHBVのマーカーがすべて陰性で、HBVの感染もない。なお、HCVのNS5Bポリメラーゼを阻害するソホスブビルも化学構造上はヌクレオチドアナログであるが、DAAに分類される薬であり、本選択肢が指すB型肝炎用の核酸アナログ製剤とは別である。
- ×c. グルココルチコイド
グルココルチコイド（ステロイド）は、自己免疫性肝炎の第一選択薬であるが、ウイルス性肝炎の治療には使わない。免疫を抑えることでウイルスの増殖を助けてしまうおそれがある。本例はHCV-RNA陽性のウイルス性肝炎であり、自己免疫性肝炎を疑う所見もない。
- ×d. ウルソデオキシコール酸
ウルソデオキシコール酸（UDCA）は、胆汁の流れを良くする利胆作用と肝細胞を保護する作用をもつ薬である。原発性胆汁性胆管炎（PBC）の第一選択薬で、コレステロール胆石の溶解にも使われる。C型慢性肝炎でALTを下げる目的で使う肝庇護療法の一つでもある。しかし、ウイルスを排除する作用はない。肝庇護療法は、抗ウイルス治療ができない場合やウイルスが排除できなかった場合の補助的な治療であり、第一選択ではない。本例はALTが正常で、肝庇護療法を使う意味も乏しい。
- ○e. 直接作用型抗ウイルス薬〈direct acting antivirals〉
直接作用型抗ウイルス薬（DAA）は、HCVが増殖するのに必要なウイルス蛋白に直接作用して働きを止める内服薬である。標的はNS3/4Aプロテアーゼ、NS5A、NS5Bポリメラーゼで、作用の異なる薬を組み合わせて使う。8〜12週間の内服で、持続的ウイルス陰性化（SVR：治療終了後12週の時点でHCV-RNAが検出されない状態で、ウイルス排除とみなす）が95%以上で得られる。副作用は少なく、高齢者や代償性肝硬変の患者にも使える。現在のガイドラインでは、HCV-RNA陽性の患者すべてがDAA治療の対象であり、本例の第一選択薬である。なお、DAAには、併用する薬との相互作用（薬物代謝酵素や薬物トランスポーターを介するもの）に注意が必要な薬剤がある。本例のように降圧薬などを内服している場合は、治療前に併用薬を確認する。
C型肝炎の自然経過
HCVに感染すると、約70%が持続感染（慢性化）する。慢性肝炎は、多くの場合自覚症状がないまま、数十年かけて肝線維化（肝臓が硬くなること）が進み、肝硬変、肝細胞癌へと進行しうる。日本の肝細胞癌の原因として、HCVは長く最多を占めてきた。肝細胞癌の発生リスクは、線維化が進んでいるほど（血小板数が少ないほど）、また高齢・男性・飲酒・肥満や糖尿病があるほど高くなる。
感染経路
1989年以前（HCV抗体スクリーニング導入前）の輸血や血液製剤、かつての予防接種での注射器の使い回し、覚醒剤などの注射の回し打ち、刺青、針刺し事故などによる血液を介した感染が主である。性行為や母子感染はまれである。
検査の進め方
まずHCV抗体でスクリーニングする。陽性であれば、HCV-RNAを測定して現在感染しているか（HCV-RNA陽性）、過去の感染が治っているか（HCV-RNA陰性）を区別する。治療を始める前には、肝線維化の程度（血小板数、FIB-4 index、エラストグラフィなど）、肝細胞癌の有無、HBVの重複感染、併用薬を確認する。
DAA治療の要点
・主な組み合わせ：グレカプレビル／ピブレンタスビル（NS3/4Aプロテアーゼ阻害薬＋NS5A阻害薬。ゲノタイプによらず使え、肝硬変がない初回治療では8週間。腎機能が悪い人や透析中の人にも使える）、ソホスブビル／レジパスビル（NS5Bポリメラーゼ阻害薬＋NS5A阻害薬）、ソホスブビル／ベルパタスビル（非代償性肝硬変にも使え、DAAで治療がうまくいかなかった人の再治療ではリバビリンと併用する）など。 ・注意点：HBVの既往感染がある人では、DAA治療中や治療後にHBVが再活性化することがあるため、治療前にHBVマーカーを確認する。 ・ウイルスを排除できた後も、肝細胞癌の発生リスクはゼロにはならない。特に線維化が進んでいた例や高齢者では、超音波などによる定期的な肝癌検査を続ける。
肝炎ウイルス検診
健康増進法に基づき、市町村などが40歳以上を主な対象として、HBs抗原とHCV抗体を調べる検診を行っている（保健所などでも無料検査が行われている）。C型肝炎の判定は、まずHCV抗体検査を行い、その力価（抗体の量）で振り分ける手順になっている。 ・HCV抗体が高力価：「現在、C型肝炎ウイルスに感染している可能性が極めて高い」と判定する。 ・HCV抗体が中力価・低力価：過去の感染で治っている人も含まれるため、同じ検体でHCV-RNAを調べる核酸増幅検査を追加し、陽性なら「可能性が極めて高い」、陰性なら「可能性が低い」と判定する。 ・HCV抗体が陰性：「可能性が低い」と判定する。 つまり、検診での判定の基本はHCV抗体であり、HCV-RNAは抗体が中・低力価の人を振り分けるための追加検査にとどまる。「可能性が極めて高い」と判定された人は、医療機関を受診して精密検査を受ける。そこで改めてHCV-RNA（量）を測定して現在の感染を確定し、ゲノタイプ（遺伝子型）、肝機能、肝線維化の程度、肝細胞癌の有無などを評価したうえで、抗ウイルス治療を検討する。本例も、受診後の検査でHCV-RNA陽性が確認され、現在の感染が確定した。
POINT
・HCV抗体陽性だけでは過去の感染も含まれる。HCV-RNA陽性で現在の感染（持続感染）と判断する。 ・C型肝炎治療の目的は、ウイルス排除（SVR）によって肝硬変・肝細胞癌への進行を防ぐことである。ALTが正常でも、HCV-RNA陽性であれば治療の対象になる。 ・第一選択は、インターフェロンを使わない直接作用型抗ウイルス薬（DAA）の内服で、8〜12週間でSVR率は95%以上。高齢者・肝硬変・腎機能障害がある人にも使える。 ・核酸アナログ製剤はB型肝炎の治療薬、グルココルチコイドは自己免疫性肝炎の治療薬、ウルソデオキシコール酸はPBCの治療薬・肝庇護薬である。 ・ウイルス排除後も、肝細胞癌の定期検査を続ける。DAA治療前にはHBVマーカー（再活性化のリスク）と併用薬（相互作用）を確認する。