StudyMed医師国家試験

溢れるアセチルコリンを受容体でせき止めろ―有機リン中毒の解毒薬はどれか

第110回医師国家試験 B問題 第61問(連問)

国試問題にチャレンジ

第110回 B問題 第61問

連問の共通文

次の文を読み,59~61の問いに答えよ。 46歳の男性。意識障害のため救急車で搬入された。 現病歴:部屋で倒れているのを母親が発見し,救急車を要請した。 既往歴:20歳ころ,うつ病の治療歴あり。 生活歴:無職。喫煙歴および飲酒歴は長いようだが詳細は不明。 家族歴:独身。母親は健康で農業を営んでいる。父親は高校生の時に死亡したが詳細は不明。 現症:体温36.8℃。脈拍108/分,整。血圧140/90 mmHg。呼吸数8/分。SpO2 88%(リザーバー付マスク10 L/分酸素投与下)。閉眼しており痛み刺激で開眼しない。発語はない。痛み刺激を何回か繰り返すとわずかに四肢を動かす。瞳孔は両側とも径1 mmに縮瞳し,対光反射は確認できない。呼気に有機溶媒臭があり,鼻汁,流涎および発汗がみられる。両側の胸部全体にwheezesを聴取する。心雑音を聴取しない。筋線維束攣縮を認める。腱反射の異常を認めない。

 この患者に投与すべき薬剤はどれか。

  1. a.ナロキソン
  2. b.アトロピン
  3. c.フルマゼニル
  4. d.亜硝酸ナトリウム
  5. e.チオ硫酸ナトリウム

対話形式の解説

ドクタードクター
今回は、有機リン中毒と考えられる患者さんにどの薬を投与するかを選ぶ問題だ。選択肢にはいろいろな中毒の拮抗薬・解毒薬が並んでいる。「どの中毒にどの薬か」を整理しながら、有機リン中毒の病態に合う薬を選ぼう。
医学生医学生
縮瞳、流涎、発汗、wheezes、筋線維束攣縮。コリンエステラーゼが阻害されて、アセチルコリンが溜まっている状態でしたね。
ドクタードクター
その通り。では、治療で最初にやるべきことは何だと思う?
医学生医学生
解毒薬……と言いたいところですが、SpO2が高濃度酸素でも88%で呼吸も8回なので、まず気道と呼吸の確保でしょうか。
ドクタードクター
素晴らしい。救急のABCは中毒でも変わらない。気管挿管と人工呼吸を最優先にして、並行して薬を使う。この患者さんの呼吸不全には、中枢性の呼吸抑制に加えて、気道分泌物が大量に出る気管支漏と気管支攣縮が関わっている。これを抑える薬が必要だ。
医学生医学生
ムスカリン受容体でアセチルコリンが過剰に働いているなら、ムスカリン受容体を遮断すればいいので、アトロピンですね。
ドクタードクター
正解。アトロピンはムスカリン受容体でアセチルコリンと競合的に拮抗し、気道分泌物と気管支攣縮を抑えて酸素化を改善する。有機リン中毒では大量に必要になることが多く、反復投与や持続投与で十分量を使うのがポイントだ。
医学生医学生
麻酔科の実習で、徐脈のときに少量のアトロピンを使うのを見ました。中毒ではもっとたくさん使うんですね。
ドクタードクター
そう、桁が違うこともある。投与量の目安は瞳孔ではなく、肺の聴診で分泌物による雑音やwheezesが消えること、腋窩が乾くこと、心拍数や血圧が保たれることだ。縮瞳の改善は遅れることが多いから、瞳孔が開くまで投与し続けると過量になってしまう。
医学生医学生
アトロピンで筋線維束攣縮も止まりますか。
ドクタードクター
そこが大事な落とし穴。アトロピンはムスカリン受容体にしか作用しないから、ニコチン受容体を介する筋線維束攣縮や筋力低下、呼吸筋麻痺は改善しない。そこで併用するのがPAM、プラリドキシムヨウ化メチルだ。リン酸化されたコリンエステラーゼからリン酸基を外して酵素を再賦活化する。時間が経つと「エイジング」が進んで再賦活化できなくなるから、早めの投与が望ましい。
医学生医学生
では、ほかの選択肢も確認させてください。ナロキソンはオピオイドの拮抗薬なので、縮瞳と意識障害だけを見ると引っかかりそうです。
ドクタードクター
まさにそこがひっかけだね。オピオイド中毒も縮瞳、意識障害、呼吸抑制を呈するけれど、流涎や発汗、気管支分泌亢進、筋線維束攣縮は起こさない。この症例をオピオイドで説明するのは無理がある。
医学生医学生
フルマゼニルはベンゾジアゼピンの拮抗薬ですね。うつ病の既往があるので、睡眠薬の過量服薬も考えたくなります。
ドクタードクター
鑑別として思い浮かべるのは正しい姿勢だよ。ただ、ベンゾジアゼピン中毒で著明な縮瞳や分泌亢進は起こらない。しかも長期服用者にフルマゼニルを使うと離脱による痙攣を誘発することがあるから、安易に投与してはいけない薬なんだ。
医学生医学生
亜硝酸ナトリウムとチオ硫酸ナトリウムは、薬理学でシアン中毒の解毒薬としてセットで習いました。
ドクタードクター
その通り。亜硝酸塩はヘモグロビンをメトヘモグロビンに変え、そこにシアンを結合させてシトクロムcオキシダーゼを解放する。同じ仕組みで硫化水素中毒にも使われる。チオ硫酸ナトリウムはロダネーゼの働きでシアンを毒性の低いチオシアン酸塩に変えて尿中に排泄させる。現在はシアンと直接結合するヒドロキソコバラミンが第一選択として広く使われているね。いずれも有機リン中毒には効かない。
医学生医学生
有機リンにはアトロピンとPAM、オピオイドにはナロキソン、ベンゾジアゼピンにはフルマゼニル、シアンには亜硝酸塩とチオ硫酸ナトリウム、と対応させて覚えます。
ドクタードクター
いい整理だ。臨床での注意点もいくつか挙げておこう。まず医療者の防護と除染。汚染された衣服を脱がせ、皮膚や毛髪を洗う。次に挿管時の筋弛緩薬で、スキサメトニウムはコリンエステラーゼで分解されるから作用が遷延するおそれがあり避ける。痙攣にはジアゼパムなどのベンゾジアゼピン系薬を使う。そしてアトロピンを入れすぎると頻脈、高体温、せん妄、腸管麻痺といった抗コリン中毒の症状が出るから、目標を決めて調整することが大切だ。
医学生医学生
カーバメート系の農薬でも同じ治療ですか。
ドクタードクター
アトロピンは同様に使うけれど、カーバメートの酵素阻害は可逆的で自然に回復するから、PAMは通常使わない。こうした違いも含めて、受容体と酵素のどこに作用する薬なのかを意識すると覚えやすいよ。

まとめ

有機リン中毒はコリンエステラーゼ阻害によりアセチルコリンが蓄積する病態で、治療は気道確保・人工呼吸を最優先とし、並行してアトロピンとPAMを投与します。アトロピンはムスカリン受容体を遮断して気道分泌物と気管支攣縮を抑える最重要の薬剤で、肺の分泌物の消失などを指標に十分量を用い、瞳孔径を目安にはしません。一方でニコチン様症状(筋線維束攣縮や呼吸筋麻痺)には無効なため、早期のPAM投与でコリンエステラーゼを再賦活化します。ナロキソンはオピオイド、フルマゼニルはベンゾジアゼピン、亜硝酸ナトリウムとチオ硫酸ナトリウムはシアン中毒の解毒薬であり、縮瞳や意識障害だけでなく分泌亢進や筋線維束攣縮まで説明できるかで見分けます。中毒と拮抗薬の対応を作用機序とともに理解しておくことは、救急現場で迷わず治療を始めるための基本です。

解答・解説

正解はbです

所見の整理

・うつ病の既往がある46歳男性が昏睡状態で発見された。母親は農業を営んでおり、農薬の服毒による自殺企図が疑われる。 ・ムスカリン様症状:両側1 mmの著明な縮瞳、鼻汁、流涎、発汗、両側胸部のwheezes(気管支分泌物の増加と気管支攣縮)。 ・ニコチン様症状:筋線維束攣縮、頻脈、血圧上昇。 ・中枢神経症状:昏睡、徐呼吸(8/分)、高濃度酸素下でもSpO2 88%の呼吸不全。 ・呼気の有機溶媒臭(農薬製剤の溶剤)。

診断

以上はコリンエステラーゼ阻害によるアセチルコリン過剰の症状であり、有機リン系農薬中毒と診断できる。血清コリンエステラーゼ活性の低下が診断の裏付けとなる。

設問の考え方

治療は、気管挿管・人工呼吸による呼吸管理を最優先とし、並行して解毒薬(拮抗薬)を投与する。有機リン中毒の薬物治療の柱は次の2つである。 ①アトロピン:ムスカリン受容体でアセチルコリンと競合し、過剰なムスカリン様作用(気道分泌物の増加、気管支攣縮、徐脈など)を抑える。致死的な呼吸不全の一因である気管支漏を減らすため、最も重要な薬剤である。 ②PAM(プラリドキシムヨウ化メチル):阻害されたコリンエステラーゼを再賦活化する。 選択肢の中で有機リン中毒に用いるのはアトロピンであり、他は別の中毒に対する拮抗薬・解毒薬である。それぞれの薬がどの中毒に対応するかを整理しておくことが重要である。

選択肢考察

  1. ×a.  ナロキソン

    ナロキソンはオピオイド受容体の競合的拮抗薬で、モルヒネ・ヘロイン・フェンタニルなどのオピオイド中毒による呼吸抑制や意識障害の改善に用いる。オピオイド中毒も縮瞳・意識障害・呼吸抑制を呈するが、流涎・鼻汁・発汗・気管支分泌亢進・筋線維束攣縮はみられない。本例の所見はオピオイド中毒では説明できず、ナロキソンの適応はない。

  2. ○b.  アトロピン

    アトロピンはムスカリン受容体でアセチルコリンと競合的に拮抗する抗コリン薬であり、有機リン中毒のムスカリン様症状に対する第一選択の薬剤である。気道分泌物の増加(気管支漏)と気管支攣縮を改善し、酸素化を回復させる効果が特に重要である。重症例では大量投与を要することが多く、肺の聴診で分泌物による雑音やwheezesが消失すること、気道分泌物・発汗の減少、心拍数や血圧の保持などを指標に、反復投与や持続投与で十分量を用いる。縮瞳の改善は遅れることが多く、瞳孔径だけを目安にしない。なお、アトロピンはニコチン受容体には作用しないため、筋線維束攣縮や筋力低下・呼吸筋麻痺は改善しない。これにはコリンエステラーゼ再賦活薬PAMの併用と人工呼吸管理で対応する。

  3. ×c.  フルマゼニル

    フルマゼニルはベンゾジアゼピン受容体の拮抗薬で、ベンゾジアゼピン系薬による過鎮静・呼吸抑制の解除に用いる。うつ病患者の服薬中毒として鑑別には挙がるが、ベンゾジアゼピン中毒では著明な縮瞳や分泌亢進、筋線維束攣縮はみられない。また、ベンゾジアゼピンの長期服用者では離脱による痙攣を誘発する危険があり、安易な投与は避けるべきである。

  4. ×d.  亜硝酸ナトリウム

    亜硝酸ナトリウム(亜硝酸アミルも同様)は、ヘモグロビンを酸化してメトヘモグロビンをつくり、これにシアンイオン(CN-)を結合させることで、ミトコンドリアのシトクロムcオキシダーゼをシアンから解放する。シアン中毒のほか、同様にシトクロムcオキシダーゼを阻害する硫化水素中毒にも用いられる。有機リン中毒には無効である。

  5. ×e.  チオ硫酸ナトリウム

    チオ硫酸ナトリウムは、ロダネーゼという酵素の働きでシアンと反応して毒性の低いチオシアン酸塩をつくり、尿中へ排泄させるシアン中毒の解毒薬である。亜硝酸塩と組み合わせて用いられる。現在はシアンと直接結合してシアノコバラミンとなるヒドロキソコバラミンがシアン中毒の第一選択として広く用いられている。有機リン中毒には無効である。

有機リン中毒の治療の流れ

①医療者の防護と体表除染(汚染衣服の除去、皮膚・毛髪の洗浄) ②気道確保・人工呼吸(気管挿管)。挿管時のスキサメトニウムは作用が遷延するおそれがあり避ける。 ③アトロピン:ムスカリン様症状に対して十分量を投与する。 ④PAM:リン酸化されたコリンエステラーゼからリン酸基を外して酵素を再賦活化する。ニコチン様症状(筋力低下・呼吸筋麻痺)にも効果が期待される。時間が経つと酵素が「エイジング」と呼ばれる変化を起こして再賦活化できなくなるため、早期に投与するのが望ましい。カーバメート中毒では酵素阻害が可逆的で自然に回復するため、PAMは通常用いない。 ⑤痙攣にはジアゼパムなどのベンゾジアゼピン系薬を用いる。 ⑥消化管除染(胃洗浄・活性炭)は気道確保後に適応を検討する。

主な中毒と拮抗薬・解毒薬

・有機リン:アトロピン、PAM ・オピオイド:ナロキソン ・ベンゾジアゼピン:フルマゼニル ・シアン:ヒドロキソコバラミン、亜硝酸塩(亜硝酸アミル・亜硝酸ナトリウム)+チオ硫酸ナトリウム ・硫化水素:亜硝酸塩 ・一酸化炭素:酸素(高濃度酸素、高気圧酸素療法) ・アセトアミノフェン:N-アセチルシステイン ・メタノール・エチレングリコール:ホメピゾール(またはエタノール) ・メトヘモグロビン血症:メチレンブルー ・ヘパリン:プロタミン ・ワルファリン:ビタミンK ・鉄:デフェロキサミン ・パラコート:特異的な解毒薬はない(酸素投与は肺障害を悪化させるため必要最小限にする)

アトロピン投与の指標

胸部聴診で気道分泌物による雑音やwheezesが消えること、腋窩の乾燥、心拍数80/分以上、収縮期血圧80 mmHg以上などが目標とされる。過量になると頻脈、高体温、せん妄、腸管麻痺などのアトロピン中毒症状が出るため注意する。

POINT

・有機リン中毒の薬物治療:アトロピン(ムスカリン様症状)+PAM(コリンエステラーゼ再賦活化) ・アトロピンはニコチン様症状(筋線維束攣縮・呼吸筋麻痺)には無効 ・アトロピンの投与目標は気道分泌物の消失(肺の聴診)であり、瞳孔径ではない ・ナロキソン=オピオイド、フルマゼニル=ベンゾジアゼピン、亜硝酸塩・チオ硫酸ナトリウム=シアン(亜硝酸塩は硫化水素にも)

※問題・正答は厚生労働省の公開資料をもとに掲載しています。