空っぽの骨髄が語るもの―高齢者の重症再生不良性貧血、治療選択の分かれ道
第110回医師国家試験 A問題 第50問
国試問題にチャレンジ
67歳の男性。全身倦怠感と微熱とを主訴に来院した。1か月前から全身倦怠感を自覚し，1週前から37℃台前半の微熱が持続していた。数日前から，歯肉からの出血もみられた。体温37.4℃。眼瞼結膜は貧血様だが眼球結膜に黄染を認めない。口腔粘膜に点状出血と咽頭に軽度の発赤とを認める。表在リンパ節は触知しない。心基部を最強点とするⅡ/Ⅵの収縮期駆出性雑音を聴取する。腹部は平坦，軟で，肝・脾は触知しない。両側下腿に紫斑を認める。血液所見：赤血球157万，Hb 5.7 g/dL，Ht 15％，網赤血球0.3％，白血球1,800（桿状核好中球5％，分葉核好中球13％，好酸球3％，好塩基球1％，単球6％，リンパ球72％），血小板1.3万，PT 99％（基準80～120），APTT 29秒（基準対照32.2），血漿フィブリノゲン286 mg/dL（基準200～400），血清FDP 10 μg/mL以下（基準10以下）。血液生化学所見：総蛋白7.0 g/dL，アルブミン4.2 g/dL，ハプトグロビン74 mg/dL（基準19～170），総ビリルビン0.6 mg/dL，AST 28 IU/L，ALT 22 IU/L，LD 287 IU/L（基準176～353），尿素窒素18 mg/dL，クレアチニン0.8 mg/dL，尿酸3.6 mg/dL，Fe 325 μg/dL。CRP 1.3 mg/dL。骨髄生検のH-E染色標本（A）（B）を別に示す。 対応として最も適切なのはどれか。
- a.経過観察
- b.同種造血幹細胞移植
- c.蛋白同化ホルモンの投与
- d.エリスロポエチン製剤の投与
- e.シクロスポリンと抗胸腺細胞グロブリン〈ATG〉の併用療法
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
汎血球減少に網赤血球の減少、相対的リンパ球増加を伴い、溶血や無効造血の所見がなく、骨髄生検で脂肪髄を認めれば再生不良性貧血と診断します。重症度は網赤血球数、好中球数、血小板数で判定し、網赤血球4万/μL未満、好中球500/μL未満、血小板2万/μL未満のうち2項目以上を満たせば重症です。重症例では、40歳未満でHLA一致同胞ドナーがいれば同種造血幹細胞移植、それ以外ではATGとシクロスポリンの併用による免疫抑制療法が標準治療となり、高齢の本例では後者を選びます。血清エリスロポエチンはすでに高値のためEPO製剤は無効で、蛋白同化ホルモンは軽症例や補助療法の位置づけです。病態がT細胞による造血幹細胞への攻撃であると理解しておくと、治療選択の理由が自然に結びつきます。
解答・解説
正解はeです
所見の整理
・67歳の男性。1か月前からの全身倦怠感、1週前からの微熱、数日前からの歯肉出血がある。 ・身体所見：眼瞼結膜は貧血様で、眼球結膜に黄疸はない。口腔粘膜の点状出血と下腿の紫斑は血小板減少による出血傾向を示す。咽頭の軽い発赤と微熱、CRP 1.3 mg/dLは、好中球減少に伴う感染症の合併を疑わせる。心基部の収縮期駆出性雑音（Ⅱ/Ⅵ度）は、高度の貧血で血液の流れが速くなるために生じる機能性雑音と考えられる。リンパ節腫大、肝脾腫はない。 ・血算：赤血球157万、Hb 5.7 g/dL、白血球1,800、血小板1.3万と、3系統の血球すべてが減っている（汎血球減少）。MCV（平均赤血球容積）＝Ht÷赤血球数×10＝15÷157×10≒96 fLで、正球性貧血である。網赤血球は0.3％と低く、骨髄で赤血球が作られていないことを示す。白血球分画ではリンパ球が72％と相対的に増え、芽球（白血病細胞）の記載はない。 ・凝固系：PT、APTT、フィブリノゲン、FDPはいずれも正常で、播種性血管内凝固（DIC）はない。 ・生化学：ハプトグロビン、総ビリルビン、LD（乳酸脱水素酵素）は正常で、溶血や無効造血（骨髄内で血球が壊れること）を示す所見はない。血清鉄が325 μg/dLと高いのは、造血が行われないため鉄が使われずに余っていることを反映する。 ・骨髄生検：造血細胞がほとんどなく、大部分が脂肪組織に置き換わっている（低形成の脂肪髄）。
診断へのプロセス
汎血球減少を来す疾患には、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群（MDS）、急性白血病、巨赤芽球性貧血、発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）、脾機能亢進症などがある。 ・急性白血病：末梢血に芽球がなく、骨髄も低形成であり合わない。 ・巨赤芽球性貧血・MDS：無効造血でLDや間接ビリルビンが上がることが多く、MCVは高めとなり、骨髄は多くの場合正〜過形成である。本例は合わない。 ・脾機能亢進症：脾腫がない。 網赤血球の減少、相対的なリンパ球増加、溶血所見の欠如、骨髄の脂肪髄を総合して、再生不良性貧血と診断する。
重症度の判定
・網赤血球数：157万/μL×0.003≒4,700/μL（4万未満） ・好中球数：1,800/μL×（5＋13）％≒324/μL（500未満、ただし200以上） ・血小板数：1.3万/μL（2万未満） 3項目すべてが重症（stage 4）の基準を満たす。好中球は200/μL以上のため最重症（stage 5）には当たらない。
設問の考え方
重症の再生不良性貧血で、年齢は67歳である。同種造血幹細胞移植の対象となる若年者ではないため、免疫抑制療法（抗胸腺細胞グロブリンとシクロスポリンの併用）が第一選択となる。
選択肢考察
- ×a. 経過観察
誤り。経過観察が許されるのは、輸血が不要で血球減少が軽い軽症（stage 1）の一部に限られる。本例は重症で、Hb 5.7 g/dLの高度の貧血、血小板1.3万による出血症状、好中球324/μLによる感染症の合併がすでにあり、放置すると重い感染症や出血で命にかかわるため、すぐに治療を始める必要がある。
- ×b. 同種造血幹細胞移植
誤り。同種造血幹細胞移植は再生不良性貧血を治しきることが期待できる治療だが、年齢が上がるほど移植片対宿主病（GVHD）や感染症などの合併症による死亡が増える。そのため、HLA（ヒト白血球抗原）が一致する兄弟姉妹ドナーがいる40歳未満の重症例で第一選択となる。67歳の本例では最初から移植を選ぶことはせず、まず免疫抑制療法を行う。
- ×c. 蛋白同化ホルモンの投与
誤り。蛋白同化ホルモン（ダナゾール、メテノロンなど）は造血を刺激する作用を持つが、効果は弱く、効くまでに時間がかかる。軽症〜中等症の例や、免疫抑制療法が効かない例での補助的な治療として使われるもので、重症例の第一選択にはならない。肝機能障害や男性化などの副作用にも注意が必要である。
- ×d. エリスロポエチン製剤の投与
誤り。エリスロポエチン（EPO）は腎臓で作られる赤血球を増やすホルモンで、その製剤は主に腎性貧血（腎機能低下によりEPOが不足して起こる貧血）に使う。再生不良性貧血では血中のEPOはすでに高値であり、EPOを受けて反応するはずの造血幹細胞そのものが減っているため、製剤を補っても効果は期待できない。また白血球や血小板の減少も改善しない。
- ○e. シクロスポリンと抗胸腺細胞グロブリン〈ATG〉の併用療法
正しい。再生不良性貧血の多くは、患者自身のT細胞（リンパ球の一種）が造血幹細胞を攻撃して起こる免疫の病気と考えられている。ATG（Tリンパ球を減らす抗体製剤）とシクロスポリン（T細胞の働きを抑える免疫抑制薬）を組み合わせてこの攻撃を抑えると、造血が回復することが多い。移植の対象とならない年齢層（おおむね40歳以上）やHLA一致同胞ドナーがいない重症例での標準治療であり、67歳の重症例である本例に最も適切である。現在は、トロンボポエチン受容体作動薬（エルトロンボパグなど）を加える3剤併用も行われる。並行して赤血球・血小板輸血や感染症の治療などの支持療法を行う。
再生不良性貧血の概要
・骨髄の造血幹細胞が減り、骨髄が低形成（脂肪髄）となって汎血球減少を来す疾患である。 ・大部分は原因のはっきりしない特発性で、T細胞による造血幹細胞の攻撃が主な機序と考えられている。薬剤（クロラムフェニコールなど）、放射線、肝炎ウイルス感染後に起こる二次性のものや、Fanconi貧血などの先天性のものもある。 ・PNHと合併・移行することがある。
検査所見の特徴
・汎血球減少、網赤血球の減少、相対的なリンパ球増加。 ・貧血は正球性（ときに大球性）。 ・血清鉄、血清EPO、血清トロンボポエチンは高値となる。 ・骨髄：穿刺では骨髄液が十分に吸引できない（dry tap）ことがあり、生検で脂肪髄を確認する。MRIでは脂肪髄を反映した信号変化がみられる。
重症度分類（厚生労働省の特発性造血障害に関する調査研究班、2017年度改訂以降）
・stage 1（軽症）：下記以外で輸血を必要としない。 ・stage 2（中等症）：網赤血球6万/μL未満、好中球1,000/μL未満、血小板5万/μL未満のうち2項目以上を満たし、赤血球輸血を必要としない。 ・stage 3（やや重症）：stage 2と同じ基準で2項目以上を満たし、毎月2単位未満の赤血球輸血を必要とする。 ・stage 4（重症）：網赤血球4万/μL未満、好中球500/μL未満、血小板2万/μL未満のうち2項目以上を満たす。 ・stage 5（最重症）：好中球200/μL未満に加え、網赤血球4万/μL未満、血小板2万/μL未満のうち1項目以上を満たす。 本例は網赤血球約4,700/μL、好中球約324/μL、血小板1.3万/μLで、3項目とも重症の基準を満たす。
治療の選び方（概略）
・軽症〜中等症：経過観察、シクロスポリン単独、蛋白同化ホルモン、トロンボポエチン受容体作動薬など。 ・やや重症〜最重症： 40歳未満でHLA一致同胞ドナーがいる → 同種造血幹細胞移植 それ以外（40歳以上、ドナー不在など）→ ATG＋シクロスポリン（＋トロンボポエチン受容体作動薬）による免疫抑制療法 ・免疫抑制療法が効かない場合は、代替ドナーからの移植なども検討する。 ・支持療法：赤血球・血小板輸血、感染症への抗菌薬投与、G-CSF（顆粒球コロニー刺激因子）など。赤血球輸血を繰り返す場合は鉄過剰症に対して鉄キレート療法を考える。
POINT
・汎血球減少＋網赤血球の減少＋相対的リンパ球増加＋溶血所見なし＋骨髄の脂肪髄 → 再生不良性貧血。 ・重症度は網赤血球数、好中球数、血小板数で判定する。重症（stage 4）は網赤血球4万/μL未満、好中球500/μL未満、血小板2万/μL未満のうち2項目以上。 ・重症例の治療：40歳未満でHLA一致同胞ドナーがいれば同種造血幹細胞移植、それ以外はATG＋シクロスポリンの免疫抑制療法。 ・再生不良性貧血では血清EPOはすでに高く、EPO製剤は無効。EPO製剤は腎性貧血に使う。 ・蛋白同化ホルモンは軽症〜中等症や補助療法での位置づけ。