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作れない骨髄に「血漿を洗う」は届かない―再生不良性貧血の治療を整理する

第118回医師国家試験 A問題 第32問

国試問題にチャレンジ

第118回 A問題 第32問

70歳の男性。全身倦怠感を主訴に来院した。2週間前から全身倦怠感が出現し軽快しないため受診した。眼瞼結膜は貧血様で，眼球結膜に黄染を認めない。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。両下肢に点状出血を認める。血液所見：赤血球174万，Hb 5.4g/dL，Ht 16％，網赤血球1％，白血球1,800（分葉核好中球20％，好酸球1％，単球2％，リンパ球77％），血小板2.2万。血液生化学所見：総蛋白6.2g/dL，アルブミン3.2g/dL，総ビリルビン0.6mg/dL，AST 28U/L，ALT 34U/L，LD 140U/L（基準124～222），尿素窒素12mg/dL，クレアチニン0.7mg/dL。末梢血塗抹標本で赤血球に異常を認めない。骨髄生検では著明な低形成所見を認める。 　治療で適切でないのはどれか。

  1. a.血漿交換
  2. b.赤血球輸血
  3. c.抗胸腺細胞グロブリン〈ATG〉投与
  4. d.トロンボポエチン受容体作動薬投与
  5. e.顆粒球コロニー刺激因子〈G-CSF〉投与
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対話形式の解説

ドクタードクター
今回は汎血球減少の患者さんで、まず診断を確定させ、そのうえで治療として「適切でないもの」を選ぶ問題だ。着眼点は2つ。骨髄が「作れない」のか「壊されている」のか、そして治療が病態のどこに働くのか、という視点で考えてみよう。
医学生医学生
3系統とも下がっていて、骨髄生検が低形成なので再生不良性貧血だと思いました。でも高齢者の汎血球減少なら骨髄異形成症候群も気になります。
ドクタードクター
いい鑑別だね。骨髄異形成症候群は骨髄が正〜過形成のことが多く、血球の形態異常を伴うのが普通だ。今回は塗抹で赤血球の異常がなく、骨髄は著明な低形成。さらにビリルビンやLDが正常なので、溶血や無効造血もない。高度の貧血なのに網赤血球が増えていないことも、骨髄の産生低下を裏づけている。
医学生医学生
網赤血球は絶対数にすると1.7万くらいですね。好中球も白血球に分葉核の割合をかけると360程度で、リンパ球の比率が高いのは相対的なものでしょうか。
ドクタードクター
その通り。リンパ球が増えたのではなく、好中球が減ったぶん比率が上がって見えているだけだ。網赤血球4万未満と好中球500未満の2項目を満たすから、日本の重症度分類では重症のstage 4に当たる。ちなみに血小板2.2万は2万未満の基準をわずかに満たしていない点も確認しておこう。
医学生医学生
基礎医学の免疫学で、再生不良性貧血はT細胞が造血幹細胞を攻撃すると習った気がします。
ドクタードクター
そう、多くは自己のT細胞による免疫学的機序と考えられている。だから治療は大きく2本立てだ。1つは造血そのものを回復させる治療で、免疫抑制療法、トロンボポエチン受容体作動薬、造血幹細胞移植。もう1つは減った血球を補う支持療法で、輸血や感染対策、G-CSFなどだ。
医学生医学生
70歳だと、造血幹細胞移植は厳しいですよね。
ドクタードクター
移植が第一選択になるのは、おおむね40歳未満でHLA一致同胞ドナーがいる場合が目安だ。この方は高齢なので、抗胸腺細胞グロブリンとシクロスポリンを組み合わせた免疫抑制療法が中心になる。抗胸腺細胞グロブリンはT細胞を減らして幹細胞への攻撃を抑える薬で、アナフィラキシーや血清病には注意が必要だ。
医学生医学生
トロンボポエチン受容体作動薬は血小板を増やす薬というイメージで、ITPの講義で出てきました。再生不良性貧血でも使えるんですか。
ドクタードクター
ここは誤解しやすいポイントだね。受容体であるc-Mplは巨核球だけでなく造血幹細胞にも発現しているから、作動薬は赤血球や白血球を含めた3系統の回復が期待できる。エルトロンボパグやロミプロスチムが承認されていて、免疫抑制療法に併用すると反応率が高まることが示されている。
医学生医学生
支持療法のほうでは、Hb 5.4なら赤血球輸血は迷わず必要ですね。
ドクタードクター
症状も出ているし、高齢者では高度の貧血が心不全や狭心症の引き金にもなる。おおむねHb 7程度以上を目安に輸血するのは適切だ。ただし繰り返すと鉄過剰症を起こすので、フェリチンを見ながら鉄キレート療法を考える。G-CSFも、好中球が著しく少なく感染リスクが高い時期の補助として使うのは妥当だ。ただ、G-CSFだけで造血が根本的に回復するわけではない。
医学生医学生
そうすると残るのは血漿交換ですね。臨床実習の腎臓内科で、TTPの患者さんに行っているのを見ました。
ドクタードクター
まさにそれが代表的な適応だ。血漿交換は血漿中の自己抗体や免疫複合体などの病因物質を取り除く治療で、TTPではADAMTS13に対する自己抗体の除去と酵素の補充を同時にできる。ほかにGuillain-Barré症候群や重症筋無力症のクリーゼなどでも用いられる。でも再生不良性貧血は、骨髄で幹細胞が減って血球が作られない病気だ。血漿を入れ替えても造血は戻らない。だから今回の答えは血漿交換になる。
医学生医学生
同じ「血小板が少なくて出血する」でも、TTPは消費、再生不良性貧血は産生低下で、病態がまったく違うんですね。
ドクタードクター
その対比はとても大事だよ。TTPなら破砕赤血球やLD上昇といった溶血所見を伴うが、今回は塗抹も生化学もそれを否定している。最後に臨床の注意点を足しておこう。再生不良性貧血ではPNH型血球が少数見つかることがあり、免疫機序の存在や免疫抑制療法への反応性を示唆する所見とされる。また感染症は命に関わるので、発熱時は好中球減少を前提に速やかに対応する。そして免疫抑制療法は効果が出るまで数か月かかるから、その間を支持療法でしっかり支えることが治療の成否を左右するんだ。
医学生医学生
治療の効果を待つ間をどう乗り切るかも含めて、全体の戦略なんですね。

まとめ

汎血球減少に網赤血球減少と骨髄低形成を伴い、溶血や異形成を示す所見がなければ再生不良性貧血と診断でき、本症例は網赤血球と好中球の基準から重症に当たります。治療は造血を回復させる治療（若年でHLA一致同胞ドナーがあれば造血幹細胞移植、それ以外は抗胸腺細胞グロブリン＋シクロスポリン＋トロンボポエチン受容体作動薬による免疫抑制療法）と、赤血球輸血・G-CSF・感染対策・鉄キレート療法などの支持療法から成ります。トロンボポエチン受容体作動薬は造血幹細胞にも作用し3系統の回復が期待できる点が重要です。一方、血漿交換は血漿中の病因物質を除去する治療でTTPなどが適応となり、産生障害である再生不良性貧血には効果がありません。治療が病態のどこに働くかを意識することで、疾患ごとの治療選択を筋道立てて理解できます。

解答・解説

正解はaです

所見の整理

・70歳男性。2週間前からの全身倦怠感。 ・眼瞼結膜の貧血、両下肢の点状出血：貧血と血小板減少による出血傾向を示す。眼球結膜の黄染はなく、肝・脾腫もない。 ・血算：Hb 5.4g/dLの高度貧血、白血球1,800、血小板2.2万で、3系統すべてが減少する汎血球減少である。 　MCV＝Ht÷赤血球数×10＝16÷174×1,000≒92fLで正球性貧血。 　網赤血球数の絶対値＝174万×1％≒1.7万/μLで、高度の貧血にもかかわらず網赤血球が増えておらず、骨髄での赤血球産生が低下している。 　好中球数＝1,800×20％＝360/μLと著明に減少し、相対的にリンパ球の比率が77％と高くなっている。芽球の記載はない。 ・総ビリルビン、LDは正常で、溶血や無効造血を示す所見はない。末梢血塗抹で赤血球の形態異常もない。 ・骨髄生検で著明な低形成。

診断

汎血球減少＋網赤血球減少＋骨髄低形成で、他の原因（溶血、異形成、芽球の増加、脾腫など）を示す所見がないことから、再生不良性貧血と診断できる。 重症度は、網赤血球1.7万/μL（4万未満）と好中球360/μL（500未満）の2項目が重症の基準を満たすため、日本の重症度分類でstage 4（重症）に当たる。

鑑別の考え方

・骨髄異形成症候群（MDS）：高齢者の汎血球減少で最も重要な鑑別。骨髄は正〜過形成のことが多く、血球の異形成や染色体異常を伴う。本症例は塗抹で赤血球に異常がなく、骨髄も低形成である。 ・急性白血病（特に急性前骨髄球性白血病〈APL〉）：汎血球減少で発症しうるが、末梢血や骨髄に芽球・異常前骨髄球が出現し、APLではDIC（播種性血管内凝固）を伴う。 ・巨赤芽球性貧血：大球性貧血で、好中球の過分葉、間接ビリルビン・LDの上昇（無効造血）を伴う。本症例は正球性でLDも正常。 ・発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）：溶血所見（LD上昇、間接ビリルビン上昇）を伴う。 ・血球貪食症候群：発熱、肝脾腫、著しい高フェリチン血症を伴う。

設問の考え方

再生不良性貧血の多くは、自己のT細胞が造血幹細胞を攻撃する免疫学的機序によって起こると考えられている。治療は、①造血を回復させる治療（免疫抑制療法、トロンボポエチン受容体作動薬、造血幹細胞移植）と、②減少した血球を補う支持療法（輸血、感染対策、G-CSFなど）からなる。本症例は70歳と高齢で造血幹細胞移植の適応になりにくいため、免疫抑制療法を中心に治療する。一方、血漿成分中の病因物質を除去する治療（血漿交換）は、骨髄で血球が作られないという本症の病態とは関係がない。

選択肢考察

  1. ○a.  血漿交換

    血漿交換は、患者の血漿を除去して新鮮凍結血漿やアルブミン液で置き換え、血漿中の病因物質（自己抗体、免疫複合体など）を取り除く治療である。代表的な適応は血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）で、ADAMTS13（von Willebrand因子切断酵素）に対する自己抗体の除去と、ADAMTS13の補充を同時に行える。ほかにGuillain-Barré症候群、重症筋無力症のクリーゼ、劇症肝炎などで用いられる。再生不良性貧血は造血幹細胞が減少し骨髄で血球が作られない疾患であり、血漿中の病因物質を取り除いても造血は回復しない。したがって適切でない。

  2. ×b.  赤血球輸血

    Hb 5.4g/dLと高度の貧血があり、全身倦怠感という症状も出ている。高齢者では貧血による心臓への負荷から心不全や狭心症を招きやすい。支持療法として赤血球輸血を行い、おおむねHb 7g/dL程度以上を保つようにするのは適切である。ただし輸血を繰り返すと鉄過剰症（ヘモジデローシス）を起こすため、血清フェリチンを確認しながら必要に応じて鉄キレート療法（デフェラシロクスなど）を行う。

  3. ×c.  抗胸腺細胞グロブリン〈ATG〉投与

    ATGはヒトの胸腺細胞などで免疫した動物（日本ではウサギ）由来のポリクローナル抗体で、T細胞を減らして造血幹細胞への免疫学的攻撃を抑える。シクロスポリンと併用する免疫抑制療法は、移植の適応とならない中等症以上の再生不良性貧血に対する標準治療であり、現在はこれにトロンボポエチン受容体作動薬を加える方法が推奨されている。重症で70歳の本症例では造血幹細胞移植の適応になりにくく、ATGを含む免疫抑制療法が適切である。なお、アナフィラキシーや血清病などの副作用があるため、高齢者では全身状態を考慮して適応を判断する。

  4. ×d.  トロンボポエチン受容体作動薬投与

    トロンボポエチン受容体（c-Mpl）は巨核球だけでなく造血幹細胞にも発現しているため、その作動薬は血小板だけでなく赤血球・白血球を含む3系統の造血を回復させうる。経口薬のエルトロンボパグや皮下注射薬のロミプロスチムが再生不良性貧血に対して承認されている。ATG＋シクロスポリンとの併用で血液学的反応率が高まることが示されており、本症例でも造血回復を目的として適切な治療である。

  5. ×e.  顆粒球コロニー刺激因子〈G-CSF〉投与

    G-CSFは骨髄の好中球系前駆細胞の増殖・分化を促し、好中球を増やす。本症例は好中球360/μLと高度に減少しており、細菌・真菌感染症の危険が高い。重症感染症を起こしたときや、免疫抑制療法の効果が出るまでの好中球減少期に、支持療法としてG-CSFを用いることは適切である。G-CSFだけで再生不良性貧血の造血を根本的に回復させることはできないので、あくまで補助的な治療である。

再生不良性貧血の概要

・骨髄の造血幹細胞が減少し、汎血球減少と骨髄低形成（脂肪髄）をきたす疾患。多くは原因不明の特発性で、T細胞による造血幹細胞への免疫学的攻撃が主な機序と考えられている。薬剤、放射線、肝炎後に起こる二次性のもの、Fanconi貧血などの先天性のものもある。 ・PNH型血球（GPIアンカー膜蛋白を欠く血球）が少数検出されることがあり、免疫機序の存在と免疫抑制療法への反応を示唆する所見とされる。 ・検査所見：汎血球減少（正球性〜大球性貧血）、網赤血球減少、血清鉄・フェリチン上昇、血中エリスロポエチン上昇、骨髄低形成（脂肪髄）。MRIでは椎体などで脂肪髄化が確認できる。

重症度分類（日本、概要）

・stage 1（軽症）〜stage 5（最重症）の5段階。 ・stage 4（重症）：網赤血球4万/μL未満、好中球500/μL未満、血小板2万/μL未満のうち2項目以上。 ・stage 5（最重症）：好中球200/μL未満に加えて、網赤血球4万/μL未満または血小板2万/μL未満を満たすもの。

治療の選び方

・中等症以上で比較的若年（おおむね40歳未満）かつHLA一致同胞ドナーがいる場合：同種造血幹細胞移植が第一選択。 ・移植の適応とならない場合：ATG＋シクロスポリン＋トロンボポエチン受容体作動薬（エルトロンボパグ、ロミプロスチム）による免疫抑制療法が中心。高齢者などATGが使いにくい場合は、シクロスポリン＋トロンボポエチン受容体作動薬も選択肢となる。 ・軽症例：経過観察、シクロスポリン、トロンボポエチン受容体作動薬、蛋白同化ステロイドなど。 ・支持療法：赤血球輸血、血小板輸血（出血症状がある場合や血小板が著しく少ない場合）、感染予防・治療、G-CSF、輸血後鉄過剰症に対する鉄キレート療法。

汎血球減少をきたす主な疾患

再生不良性貧血、MDS、急性白血病（特にAPL）、巨赤芽球性貧血、PNH、血球貪食症候群、骨髄線維症や癌の骨髄転移、脾機能亢進症（肝硬変など）、全身性エリテマトーデス。骨髄の形成度（低形成か正〜過形成か）、血球形態、脾腫の有無が鑑別の手がかりとなる。

血漿交換の主な適応

TTP、劇症肝炎・急性肝不全、Guillain-Barré症候群、慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチー、重症筋無力症（クリーゼ）、家族性高コレステロール血症（ホモ接合体）、血液型不適合移植など。

POINT

・汎血球減少＋網赤血球減少＋骨髄低形成（脂肪髄）＝再生不良性貧血。 ・治療は造血回復を目指す治療（若年でHLA一致同胞ドナーがあれば造血幹細胞移植、それ以外はATG＋シクロスポリン＋トロンボポエチン受容体作動薬）と支持療法（輸血、G-CSF、感染対策、鉄キレート療法）。 ・血漿交換は血漿中の病因物質を除去する治療で、TTPなどが適応。造血不全である再生不良性貧血には効果がない。

※問題・正答は厚生労働省の公開資料をもとに掲載しています。