成長ホルモンは全身を「育てすぎる」―先端巨大症の合併症を作用から読み解く
第109回医師国家試験 B問題 第58問（連問）
国試問題にチャレンジ
連問の共通文
次の文を読み，56～58の問いに答えよ。 67歳の男性。人間ドックで異常を指摘され来院した。 現病歴：5年前に退職してから健康診断を受けていなかった。妻に勧められて初めて受診した人間ドックで肥満，耐糖能障害および脂質異常症を指摘され，妻とともに来院した。 既往歴：特記すべきことはない。 生活歴：喫煙歴はない。飲酒は機会飲酒。 家族歴：父親が胃癌。 現症：意識は清明。身長170 cm，体重80 kg。体温36.5℃。脈拍68/分，整。血圧130/94 mmHg。呼吸数18/分。眉弓部の膨隆，下顎の突出，鼻と口唇の肥大および巨大舌を認める。眼瞼結膜と眼球結膜とに異常を認めない。咽頭に発赤を認めない。頸静脈の怒張を認めない。甲状腺腫と頸部リンパ節とを触知しない。心音と呼吸音とに異常を認めない。手足の体積の増大を認める。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。腱反射に異常を認めない。 検査所見：尿所見：蛋白（－），糖（－），ケトン体（－），潜血（±），沈渣に白血球を認めない。血液所見：赤血球487万，Hb 14.6 g/dL，Ht 43％，白血球4,000，血小板23万，PT 115％（基準80～120）。血液生化学所見：総蛋白7.2 g/dL，アルブミン4.2 g/dL，総ビリルビン0.6 mg/dL，AST 21 IU/L，ALT 28 IU/L，LD 185 IU/L（基準176～353），ALP 277 IU/L（基準115～359），γ-GTP 34 IU/L（基準8～50），アミラーゼ76 IU/L（基準37～160），CK 135 IU/L（基準30～140），尿素窒素14 mg/dL，クレアチニン0.7 mg/dL，尿酸5.9 mg/dL，血糖127 mg/dL，HbA1c 7.0％（基準4.6～6.2），トリグリセリド162 mg/dL，HDLコレステロール75 mg/dL，LDLコレステロール146 mg/dL，Na 142 mEq/L，K 4.6 mEq/L，Cl 102 mEq/L，Ca 9.3 mg/dL，P 4.0 mg/dL，TSH 0.6 μU/mL（基準0.4～4.0），FT4 1.1 ng/dL（基準0.8～1.8）。心電図に異常を認めない。胸部エックス線写真で心胸郭比54％。頭部エックス線写真を別に示す。頭部MRIで下垂体に限局した腫瘤を認める。
今後の経過中に起こりうる合併症として考えにくいのはどれか。
- a.大腸癌
- b.高血圧症
- c.縦隔腫瘍
- d.虚血性心疾患
- e.睡眠時無呼吸症候群
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
先端巨大症はGH産生下垂体腺腫によるGH・IGF-Ⅰ過剰で起こり、合併症はその作用から整理すると理解しやすくなります。インスリン拮抗作用による糖尿病・脂質異常症、Na貯留による高血圧、心筋肥大や動脈硬化による心筋症・虚血性心疾患、軟部組織肥大による睡眠時無呼吸症候群や手根管症候群、細胞増殖促進による大腸ポリープ・大腸癌や甲状腺結節が代表的です。一方、縦隔腫瘍はGH過剰と一般に関連せず、MEN1に伴う胸腺カルチノイドが例外的に挙がる程度です。無治療では心血管・呼吸器疾患や悪性腫瘍で予後が悪化しますが、GH・IGF-Ⅰの正常化で改善が期待できるため、特徴的な顔貌や手足の変化に早く気づき、大腸内視鏡などの合併症スクリーニングにつなげることが重要です。
解答・解説
正解はcです
所見の整理と診断
67歳男性。先端巨大症様顔貌（眉弓部の膨隆、下顎の突出、鼻と口唇の肥大）、巨大舌、手足の体積の増大という特徴的な3症候がそろい、頭部エックス線写真ではトルコ鞍の拡大・鞍底の二重化、前頭洞の拡大、下顎の突出がみられ、頭部MRIで下垂体に限局した腫瘤を認める。GH（成長ホルモン）産生下垂体腺腫による先端巨大症と考えられる。 すでに、肥満（BMI 約27.7）、糖尿病型のHbA1c（7.0％）、脂質異常症（トリグリセリド162 mg/dL、LDLコレステロール146 mg/dL）、拡張期高血圧（94 mmHg）、軽度の心拡大（心胸郭比54％）がみられ、GH過剰に伴う代謝・心血管系の変化が進みつつある。一方、Caは正常で、多発性内分泌腫瘍症1型（MEN1）を疑わせる家族歴や所見はない。
設問の考え方
先端巨大症の合併症は、GHとIGF-Ⅰ（インスリン様成長因子-Ⅰ）の過剰によって生じるものとして整理すると覚えやすい。 ・代謝への作用: GHはインスリンの作用に拮抗し、糖尿病・脂質異常症を起こす。 ・腎臓・心血管への作用: Na貯留などによる高血圧、心筋肥大（先端巨大症心筋症）、動脈硬化の進行による虚血性心疾患。 ・軟部組織の肥大: 巨大舌や咽頭・喉頭の軟部組織肥厚による睡眠時無呼吸症候群、手根管症候群、関節症。 ・細胞増殖促進作用: 大腸ポリープ・大腸癌、甲状腺結節・甲状腺癌などの腫瘍性病変。 これらに当てはまらない病態が「考えにくい合併症」となる。
選択肢考察
- ×a. 大腸癌
起こりうる合併症である。GHとIGF-Ⅰには細胞の増殖を促し、細胞死（アポトーシス）を抑える作用があるため、先端巨大症では大腸の上皮が増殖しやすく、大腸ポリープ（腺腫）や大腸癌の頻度が一般より高い。さらに腸管自体が長く太くなる傾向がある。このため、先端巨大症と診断されたら大腸内視鏡検査によるスクリーニングを行うことが推奨されている。甲状腺結節・甲状腺癌の合併も多いことが知られている。
- ×b. 高血圧症
起こりうる合併症であり、本症例でもすでに拡張期血圧が94 mmHgと上昇している。先端巨大症では患者のおよそ3～4割に高血圧がみられる。主な機序は、GH・IGF-Ⅰが腎尿細管でのNa再吸収を高めて体液量が増えることであり、インスリン抵抗性や血管の構造変化も関与する。高血圧は心肥大や心不全の進行を助長する。
- ○c. 縦隔腫瘍
考えにくい合併症であり、これが正解である。GH過剰と縦隔腫瘍（胸腺腫、奇形腫などの胚細胞腫瘍、神経原性腫瘍、悪性リンパ腫など）の発生との間に一般的な関連はない。例外として、下垂体腺腫がMEN1（下垂体腺腫・副甲状腺機能亢進症・膵消化管神経内分泌腫瘍を主徴とする遺伝性疾患）の一部分である場合には胸腺神経内分泌腫瘍（胸腺カルチノイド）を合併することがあるが、本症例は高齢発症でCaも正常、家族歴にもMEN1を疑わせる情報がなく、その可能性は低い。選択肢の中で最も合併の可能性が低い。
- ×d. 虚血性心疾患
起こりうる合併症である。先端巨大症では、糖尿病・脂質異常症・高血圧という動脈硬化の危険因子が重なりやすく、本症例はこれらすべてに加えて肥満も有している。心電図は現時点で正常だが、冠動脈疾患の高リスク患者として対応する必要がある。なお先端巨大症の心臓病変としては、GHの直接作用による両心室の肥大（先端巨大症心筋症）、拡張障害、不整脈、弁膜症も重要であり、心血管疾患は先端巨大症患者の主要な死因の一つである。
- ×e. 睡眠時無呼吸症候群
起こりうる合併症であり、先端巨大症患者の過半数に合併するとされるほど頻度が高い。巨大舌、咽頭・喉頭の軟部組織の肥厚、下顎の形態変化などにより上気道が狭くなり、閉塞性の睡眠時無呼吸を起こす。本症例はすでに巨大舌を認めるため合併している可能性があり、いびき・日中の眠気の問診や終夜睡眠ポリグラフ検査などで評価すべきである。睡眠時無呼吸は高血圧や心血管疾患をさらに悪化させる。
先端巨大症の主な合併症
・代謝: 耐糖能障害・糖尿病（GHのインスリン拮抗作用、肝での糖新生亢進による）、脂質異常症（とくに高トリグリセリド血症）。 ・心血管: 高血圧、先端巨大症心筋症（左室肥大、拡張障害、進行すると収縮障害・心不全）、不整脈、弁膜症、虚血性心疾患。 ・呼吸器: 閉塞性睡眠時無呼吸症候群、上気道狭窄。 ・筋骨格・神経: 関節症（変形性関節症）、手根管症候群（正中神経の圧迫によるしびれ）、脊椎の変形、椎体骨折。 ・腫瘍: 大腸ポリープ・大腸癌、甲状腺結節・甲状腺癌。 ・その他: 多汗、甲状腺腫、臓器腫大（心臓・肝臓・腎臓など）、高Ca尿症・尿路結石、高P血症。 ・下垂体腺腫による局所症状: 頭痛、視野障害（両耳側半盲）、他の下垂体前葉ホルモンの分泌低下（性腺機能低下など）。
予後
無治療では心血管疾患・呼吸器疾患・悪性腫瘍により平均余命が短縮する。GHとIGF-Ⅰを正常化すると、死亡リスクは一般人口とほぼ同等まで改善するとされる。ただし骨格の変化など一部の身体変化は治療後も残る。
MEN1と下垂体腺腫
MEN1はMEN1遺伝子の変異による常染色体顕性（優性）遺伝の疾患で、原発性副甲状腺機能亢進症（ほぼ全例）、膵消化管神経内分泌腫瘍、下垂体腺腫（プロラクチノーマが多い）を主徴とする。副腎皮質腫瘍や胸腺・気管支の神経内分泌腫瘍（カルチノイド）を伴うこともある。若年発症の下垂体腺腫、高Ca血症、家族歴などがあれば疑う。
縦隔腫瘍の概略
前縦隔には胸腺腫・胸腺癌、胚細胞腫瘍、悪性リンパ腫、胸腔内甲状腺腫、中縦隔には気管支原性嚢胞・心膜嚢胞、後縦隔には神経原性腫瘍が好発する。いずれも先端巨大症とは直接の関係がない。
POINT
・先端巨大症の合併症は、GH・IGF-Ⅰの作用（インスリン拮抗、Na貯留、軟部組織肥大、細胞増殖促進）から整理する。 ・代謝: 糖尿病・脂質異常症。心血管: 高血圧・心肥大・心筋症・虚血性心疾患。 ・睡眠時無呼吸症候群、手根管症候群、関節症も高頻度。 ・大腸ポリープ・大腸癌、甲状腺結節の合併が多く、大腸内視鏡によるスクリーニングを行う。 ・縦隔腫瘍は一般に先端巨大症と関連しない（MEN1に伴う胸腺カルチノイドは例外的）。