取れるなら取る―先端巨大症の第一選択は経蝶形骨洞手術
第109回医師国家試験 B問題 第57問（連問）
国試問題にチャレンジ
連問の共通文
次の文を読み，56～58の問いに答えよ。 67歳の男性。人間ドックで異常を指摘され来院した。 現病歴：5年前に退職してから健康診断を受けていなかった。妻に勧められて初めて受診した人間ドックで肥満，耐糖能障害および脂質異常症を指摘され，妻とともに来院した。 既往歴：特記すべきことはない。 生活歴：喫煙歴はない。飲酒は機会飲酒。 家族歴：父親が胃癌。 現症：意識は清明。身長170 cm，体重80 kg。体温36.5℃。脈拍68/分，整。血圧130/94 mmHg。呼吸数18/分。眉弓部の膨隆，下顎の突出，鼻と口唇の肥大および巨大舌を認める。眼瞼結膜と眼球結膜とに異常を認めない。咽頭に発赤を認めない。頸静脈の怒張を認めない。甲状腺腫と頸部リンパ節とを触知しない。心音と呼吸音とに異常を認めない。手足の体積の増大を認める。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。腱反射に異常を認めない。 検査所見：尿所見：蛋白（－），糖（－），ケトン体（－），潜血（±），沈渣に白血球を認めない。血液所見：赤血球487万，Hb 14.6 g/dL，Ht 43％，白血球4,000，血小板23万，PT 115％（基準80～120）。血液生化学所見：総蛋白7.2 g/dL，アルブミン4.2 g/dL，総ビリルビン0.6 mg/dL，AST 21 IU/L，ALT 28 IU/L，LD 185 IU/L（基準176～353），ALP 277 IU/L（基準115～359），γ-GTP 34 IU/L（基準8～50），アミラーゼ76 IU/L（基準37～160），CK 135 IU/L（基準30～140），尿素窒素14 mg/dL，クレアチニン0.7 mg/dL，尿酸5.9 mg/dL，血糖127 mg/dL，HbA1c 7.0％（基準4.6～6.2），トリグリセリド162 mg/dL，HDLコレステロール75 mg/dL，LDLコレステロール146 mg/dL，Na 142 mEq/L，K 4.6 mEq/L，Cl 102 mEq/L，Ca 9.3 mg/dL，P 4.0 mg/dL，TSH 0.6 μU/mL（基準0.4～4.0），FT4 1.1 ng/dL（基準0.8～1.8）。心電図に異常を認めない。胸部エックス線写真で心胸郭比54％。頭部エックス線写真を別に示す。頭部MRIで下垂体に限局した腫瘤を認める。
現時点で行うべき治療はどれか。
- a.抗癌化学療法
- b.経蝶形骨洞手術
- c.定位的放射線治療
- d.ドパミン作動薬投与
- e.GH受容体拮抗薬投与
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
先端巨大症はGH過剰による心血管合併症や糖尿病、悪性腫瘍で生命予後が悪化するため、GHとIGF-Ⅰの正常化が治療目標となり、手術可能な例では経蝶形骨洞手術による腺腫摘出が第一選択です。腫瘍が下垂体に限局し海綿静脈洞浸潤がなければ寛解率が高く、高齢でも全身状態が良好なら適応となります。手術で寛解しない場合や手術困難な場合には、腫瘍縮小効果もあるソマトスタチンアナログを中心に、ドパミン作動薬や、IGF-Ⅰを下げるが腫瘍を縮小させないGH受容体拮抗薬を用い、効果発現が遅く晩期下垂体機能低下のおそれがある放射線治療はさらに後の選択肢です。下垂体腺腫で薬物療法が第一選択となるのはプロラクチノーマであり、腺腫の種類ごとに治療の順序を整理しておくことが、試験でも臨床でも判断の軸になります。
解答・解説
正解はbです
所見の整理と診断
67歳男性で、眉弓部の膨隆・下顎の突出・鼻と口唇の肥大という先端巨大症様顔貌、巨大舌、手足の体積の増大という先端巨大症に特徴的な3症候がそろっている。頭部エックス線写真ではトルコ鞍の拡大と鞍底の二重化、前頭洞の拡大、下顎の突出などGH（成長ホルモン）過剰に典型的な骨変化があり、頭部MRIでは下垂体に限局した腫瘤を認める。糖尿病型のHbA1c（7.0％）、脂質異常症、拡張期高血圧、軽度の心拡大（心胸郭比54％）は、いずれもGH過剰による合併症として説明できる。以上から、GH産生下垂体腺腫による先端巨大症と診断できる（確定にはGH・IGF-Ⅰの高値と75 g経口グルコース負荷試験でのGH非抑制の確認を行う）。 腫瘤は下垂体に限局しており、海綿静脈洞などへの浸潤や鞍上部への大きな進展を示す記載はない。TSH・FT4は正常、Naも正常で、視野障害などの圧迫症状もうかがわれず、全身状態も良好で手術を妨げる重い合併症もない。
設問の考え方
先端巨大症は、放置するとGH過剰による心血管合併症・糖尿病・悪性腫瘍などで生命予後が悪化するため、GHとIGF-Ⅰを正常化することが治療目標となる。原因である腺腫を取り除けば根治が期待できるので、手術が可能な症例ではまず腺腫の摘出を行うのが原則である。薬物療法や放射線治療は、手術で寛解しない場合や手術ができない場合に用いる二次的な治療と位置づけられる。本症例は腫瘍が下垂体に限局し、手術で全摘出して寛解に至る可能性が高い条件にあるため、第一選択である経蝶形骨洞手術を選ぶ。
選択肢考察
- ×a. 抗癌化学療法
適応にならない。GH産生下垂体腺腫は良性腫瘍であり、細胞障害性の抗癌薬が効く腫瘍ではない。下垂体腫瘍で化学療法（テモゾロミドなど）が検討されるのは、ごく稀な下垂体癌や、手術・放射線でも制御できない侵襲性の強い腫瘍に限られ、本症例は該当しない。
- ○b. 経蝶形骨洞手術
先端巨大症の治療の第一選択である。鼻腔から蝶形骨洞を経由してトルコ鞍底に到達し、腺腫を摘出する方法で、開頭を必要とせず、顕微鏡や内視鏡を用いて行われる。原因を直接取り除くため、GH・IGF-Ⅰの速やかな低下と根治が期待できる唯一の治療である。とくに本症例のように腫瘍が下垂体に限局し、海綿静脈洞への浸潤がない場合は寛解率が高い。高齢であっても全身状態が良好で重い合併症がなければ手術の適応となる。
- ×c. 定位的放射線治療
現時点での第一選択ではない。ガンマナイフなどの定位的放射線治療は、手術で腫瘍が取りきれず、薬物療法でも十分にGHを抑えられない場合などに補助的に行う。効果が現れてGH・IGF-Ⅰが正常化するまでに数年を要し、その間の病勢を抑えることはできない。また、照射後年数を経てから下垂体機能低下症をきたすことがあり、視神経障害の危険もあるため、初回治療として選ぶ理由はない。
- ×d. ドパミン作動薬投与
現時点での第一選択ではない。カベルゴリンなどのドパミン作動薬は、GH産生腺腫に発現するドパミンD2受容体を介してGH分泌を抑える経口薬で、とくにプロラクチンを同時に産生する腺腫や、IGF-Ⅰの上昇が軽度の症例で効果が期待できる。しかし単独でGH・IGF-Ⅰを正常化できる割合は高くなく、手術で寛解しなかった場合や手術ができない場合の薬物療法の一つとして用いるのが基本である。なお、プロラクチノーマ（プロラクチン産生腺腫）では薬物療法が第一選択となる点と混同しないようにする。
- ×e. GH受容体拮抗薬投与
現時点での第一選択ではない。GH受容体拮抗薬（ペグビソマント）は、GHが受容体に結合して作用するのを妨げ、肝臓でのIGF-Ⅰ産生を抑える注射薬で、IGF-Ⅰを正常化する効果は高い。しかし腫瘍そのもののGH分泌を抑える薬ではないため、腫瘍の縮小効果はなく、むしろGH値は上昇するので、腫瘍増大を画像で監視する必要がある。術後もGH過剰が持続し、ソマトスタチンアナログで十分に制御できない場合などに用いる薬であり、腺腫が摘出可能な段階で最初に選ぶ治療ではない。
先端巨大症の治療の流れ
1. 第一選択: 経蝶形骨洞手術（腺腫摘出術）。腫瘍が小さく（微小腺腫）、海綿静脈洞浸潤がなければ高い寛解率が期待できる。大きな腺腫や浸潤性の腫瘍では寛解率が下がる。 2. 手術で寛解しない場合、手術が困難・希望されない場合: 薬物療法。 ・ソマトスタチンアナログ（オクトレオチド、ランレオチド、パシレオチド）: 腺腫のソマトスタチン受容体に作用してGH分泌を抑え、腫瘍縮小効果もある。薬物療法の中心となる。副作用として胆石、消化器症状、耐糖能悪化（とくにパシレオチド）などがある。 ・ドパミン作動薬（カベルゴリン、ブロモクリプチン）: 経口薬。プロラクチン同時産生例や軽症例で用いる。 ・GH受容体拮抗薬（ペグビソマント）: IGF-Ⅰを強力に低下させるが腫瘍縮小作用はない。 3. 薬物療法でも制御困難な場合: 放射線治療（定位的放射線治療など）。効果発現まで時間がかかり、晩期に下垂体機能低下症をきたしうる。
手術前に行われることのある薬物療法
大きな腺腫や、重い心肺合併症があり手術リスクが高い場合には、術前にソマトスタチンアナログを投与して全身状態を整えることがある。ただし原則として根治を目指す治療は手術である。
治療目標（寛解の基準の考え方）
血中IGF-Ⅰを年齢・性別の基準範囲内に保ち、GHを十分低値（ブドウ糖負荷でGHが正常に抑制される状態）にすることが目標とされる。これを達成すると、生命予後が一般人口とほぼ同等まで改善することが知られている。合併する糖尿病・高血圧・脂質異常症・睡眠時無呼吸などは個別にも治療する。
プロラクチノーマとの対比
下垂体腺腫のなかでプロラクチノーマはドパミン作動薬による薬物療法が第一選択となり、多くは腫瘍縮小とプロラクチン正常化が得られる。一方、GH産生腺腫・ACTH産生腺腫（クッシング病）・TSH産生腺腫・大きな非機能性腺腫では手術が第一選択である。
POINT
・先端巨大症の治療の第一選択は経蝶形骨洞手術（腺腫摘出）。 ・手術で寛解しない、または手術困難な場合に薬物療法（ソマトスタチンアナログが中心、ドパミン作動薬、GH受容体拮抗薬）。 ・GH受容体拮抗薬はIGF-Ⅰを下げるが腫瘍縮小効果はなく、GH値はむしろ上昇する。 ・放射線治療は効果発現が遅く晩期下垂体機能低下のおそれがあり、他の治療で制御困難な例に用いる。 ・下垂体腺腫で薬物療法が第一選択となるのはプロラクチノーマである。