鼻から始まる全身の血管炎―「ELK」で次に診るべき臓器を見抜く
第105回医師国家試験 I問題 第73問
国試問題にチャレンジ
59歳の男性。鼻出血と膿性鼻漏とを主訴に来院した。1か月前から著しい鼻痛が続いている。鼻腔内粘膜の発赤とびらんとを認める。血液所見：赤血球408万，Hb 12.1 g/dL，Ht 34％，白血球8,300，血小板35万。免疫学所見：CRP 16.8 mg/dL，PR3-ANCA陽性。副鼻腔単純CTで鼻腔から上顎洞，篩骨洞，眼窩内に及ぶ腫瘤を認める。鼻内腫瘤の生検で壊死組織，炎症細胞浸潤および多核巨細胞を認める。 確定診断のために精査が必要な臓器はどれか。2つ選べ。
- a.脳
- b.肺
- c.肝
- d.脾
- e.腎
対話形式の解説
ドクター
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鼻・副鼻腔の破壊性病変に、生検での壊死性肉芽腫性炎症とPR3-ANCA陽性がそろえば、多発血管炎性肉芽腫症（旧Wegener肉芽腫症）を考えます。この病気は上気道（E）・肺（L）・腎（K）を典型的に侵す「ELK」が特徴で、上気道病変が見つかったら、胸部X線・CTで肺の結節や空洞を、尿沈渣・尿蛋白・クレアチニン（必要に応じて腎生検）で壊死性半月体形成性糸球体腎炎を調べます。肺・腎の評価は診断をより確実にするだけでなく、限局型か全身型かの病型や治療強度、予後の判断に直結します。脳・肝・脾は病変がまれで、優先して精査する臓器ではありません。顕微鏡的多発血管炎や好酸球性多発血管炎性肉芽腫症との違いも含め、ANCA関連血管炎を臓器分布で整理しておくことが、見逃しを防ぐ臨床力につながります。
解答・解説
正解はb, eです
所見の整理
・59歳男性。1か月続く強い鼻痛に加え、鼻出血と膿性鼻漏がある。鼻腔粘膜は発赤し、びらんを伴う。 ・副鼻腔CTでは、鼻腔から上顎洞・篩骨洞を経て眼窩内にまで広がる腫瘤がみられる。骨壁を越えて周囲へ進展する破壊性の病変である。 ・血液検査：Hb 12.1 g/dLと軽い貧血、血小板35万/μLと軽度の増加があり、CRP（C反応性蛋白）16.8 mg/dLと炎症反応が非常に強い。 ・PR3-ANCA（プロテイナーゼ3に対する抗好中球細胞質抗体）が陽性である。 ・鼻腔腫瘤の生検では、壊死組織、炎症細胞浸潤、多核巨細胞がみられる。これは壊死を伴う肉芽腫性炎症を示す像である。
診断へのプロセス
上気道（鼻・副鼻腔）の破壊性病変があり、組織で壊死性肉芽腫性炎症を認め、しかもPR3-ANCAが陽性である。これらがそろえば、多発血管炎性肉芽腫症（granulomatosis with polyangiitis：GPA、旧称Wegener肉芽腫症）が最も考えられる。 鑑別診断には次のものがある。 ・鼻性NK/T細胞リンパ腫（かつて「進行性鼻壊疽」と呼ばれた病態の代表）：鼻腔を中心に壊死性病変をつくるが、ANCAは陰性で、生検では異型リンパ球の浸潤とEBウイルス（Epstein-Barrウイルス）陽性所見がみられる。 ・副鼻腔悪性腫瘍（扁平上皮癌など）：生検で腫瘍細胞を認める。 ・浸潤性真菌症（ムコール症、アスペルギルス症）：糖尿病や免疫不全を背景に起こり、組織で菌糸を認める。 ・結核：乾酪壊死を伴う類上皮細胞肉芽腫と抗酸菌を証明することで診断する。 本例では生検で腫瘍細胞や菌体の記載がなく、PR3-ANCA陽性でもあるため、GPAが最も合う。
設問の考え方
GPAの病変は典型的に3つの領域に出る。上気道（E：ear, nose, throat）、肺（L：lung）、腎（K：kidney）であり、合わせて「ELK」と呼ばれる。病理学的には次の3つが特徴である。 ①上気道・肺の壊死性肉芽腫性炎症 ②全身の中小血管の壊死性血管炎 ③壊死性半月体形成性糸球体腎炎 本例ではすでに上気道(E)の病変が確認されている。残る肺(L)と腎(K)に病変があるかを調べることで、診断はより確実になる。さらに、病変が上気道・肺に限られる限局型か、腎にも及ぶ全身型かという病型が決まり、治療方針と予後の判断にも直結する。 具体的には、肺については胸部X線・胸部CTで多発結節・空洞・浸潤影・肺胞出血を探す。腎については尿検査（血尿、蛋白尿、赤血球円柱）、血清クレアチニン、必要に応じて腎生検を行う。したがって精査すべき臓器は肺と腎である。
選択肢考察
- ×a. 脳
GPAで中枢神経が侵されることはまれである。副鼻腔や眼窩の病変が直接頭蓋内へ波及して肥厚性硬膜炎を起こす例や、脳神経麻痺を起こす例はある。しかし、いずれも診断の柱となる病変ではない。本例には神経症状の記載もない。GPAでより頻度の高い神経障害は、血管炎による末梢神経障害（多発性単神経炎）である。確定診断のためにまず調べる臓器ではない。
- ○b. 肺
肺はGPAで最も侵されやすい臓器の一つであり、ELKの「L」にあたる。胸部X線・CTでは、多発性の結節影や腫瘤影がみられ、しばしば内部に空洞をつくる。浸潤影や、毛細血管炎によるびまん性肺胞出血を示すこともある。肺病変は咳・血痰がなくても見つかることがあるため、症状の有無にかかわらず画像で確認する必要がある。肺病変の有無は診断を確実にするうえでも、病型と重症度の評価のうえでも欠かせない。
- ×c. 肝
肝臓はGPAの主要な標的臓器ではない。まれに血管炎が及ぶことはあるが、診断基準の主要項目に含まれない。本例に肝障害を示す所見もない。確定診断のために優先して調べる臓器ではない。
- ×d. 脾
脾臓もGPAの典型的な病変部位ではない。脾梗塞などを起こす例は報告されているが、頻度は低く、診断の決め手にはならない。精査の対象としての優先度は低い。
- ○e. 腎
腎はELKの「K」にあたる。GPAでは、免疫複合体の沈着をほとんど伴わない（pauci-immune型）壊死性半月体形成性糸球体腎炎が起こる。これは急速進行性糸球体腎炎（rapidly progressive glomerulonephritis：RPGN、数週〜数か月で腎機能が急速に低下する病態）の原因となる。初期は無症状のことが多いため、尿沈渣（変形赤血球、赤血球円柱）、尿蛋白、血清クレアチニンで早期に評価する。必要なら腎生検で組織診断を行う。腎病変の有無は、病型（全身型か限局型か）、治療の強さ、生命予後を大きく左右する。
多発血管炎性肉芽腫症（GPA）の概要
・ANCA関連血管炎の一つで、主に小血管（一部は中型血管）を侵す壊死性血管炎である。2012年のChapel Hill分類改訂で、人名を冠したWegener肉芽腫症から現在の名称に改められた。 ・典型的な経過は、上気道症状（鼻閉、膿性鼻漏、鼻出血、中耳炎、鞍鼻）で始まる。次いで肺病変（結節・空洞）が現れ、さらに腎病変（壊死性半月体形成性糸球体腎炎）へ進む。全身症状として発熱、体重減少、関節痛を伴い、眼症状（強膜炎、眼窩内腫瘤による眼球突出）や皮膚症状（紫斑）もみられる。 ・PR3-ANCA（c-ANCA：細胞質がびまん性に染まるパターン）の陽性率が高い。わが国ではMPO-ANCA陽性のGPAも少なくない。 ・病型は、上気道・肺に限られる限局型と、腎などにも病変が及ぶ全身型に分けられる。
ANCA関連血管炎3疾患の比較
・GPA：肉芽腫あり。上気道・肺・腎（ELK）。PR3-ANCAが主体。 ・顕微鏡的多発血管炎（MPA）：肉芽腫なし。腎（RPGN）と肺（肺胞出血、間質性肺炎）が中心。MPO-ANCAが主体。 ・好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（EGPA、旧称Churg-Strauss症候群）：気管支喘息と好酸球増多が先行し、多発性単神経炎を伴いやすい。MPO-ANCAは約3〜4割で陽性。
治療
・寛解導入には、高用量の副腎皮質ステロイドに、シクロホスファミドまたはリツキシマブ（抗CD20抗体）を併用する。重症例では血漿交換を加えることがある。寛解維持には、リツキシマブ、アザチオプリン、メトトレキサートなどを用いる。 ・近年は、補体C5a受容体拮抗薬アバコパンを併用してステロイドを減量する治療も行われている。 ・治療前に肺・腎を含む臓器障害の範囲を把握することが、治療強度の決定に不可欠である。
POINT
・鼻・副鼻腔の破壊性病変＋壊死性肉芽腫性炎症＋PR3-ANCA陽性 → 多発血管炎性肉芽腫症（旧Wegener肉芽腫症）を考える。 ・GPAの三大病変部位は上気道（E）・肺（L）・腎（K）で、ELKと覚える。 ・上気道病変を見つけたら、肺（胸部CT）と腎（尿検査・クレアチニン・腎生検）を必ず精査する。 ・腎病変はpauci-immune型の壊死性半月体形成性糸球体腎炎で、RPGNの原因となり、予後を左右する。 ・鑑別として鼻性NK/T細胞リンパ腫、副鼻腔癌、浸潤性真菌症、結核を挙げる。