腰痛と貧血と高い総蛋白―骨髄腫を「確定」させる2つの検査
第105回医師国家試験 I問題 第72問
国試問題にチャレンジ
56歳の男性。妻に顔色が悪いといわれて来院した。1か月前から強い腰痛を自覚していた。眼瞼結膜に貧血を認める。心音と呼吸音とに異常を認めない。腰部に叩打痛を認める。血液所見：赤血球353万，Hb 10.8 g/dL，Ht 33％，白血球3,600（好中球70％，単球2％，リンパ球28％），血小板22万。総蛋白8.8 g/dL。胸腰椎エックス線写真を別に示す。 診断確定のために必要な検査はどれか。2つ選べ。
- a.骨髄穿刺
- b.血清LD測定
- c.血漿粘稠度測定
- d.血清免疫電気泳動
- e.血清クレアチニン測定
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
中高年の骨痛・病的骨折、正球性貧血、総蛋白の上昇がそろえば多発性骨髄腫を疑います。診断の確定には、骨髄穿刺でクローナルな形質細胞の増加を確認することと、血清免疫電気泳動（免疫固定法）でM蛋白を証明しその型を同定することの2本柱が必要です。LD、血漿粘稠度、クレアチニンは予後や過粘稠度症候群、骨髄腫腎といった病態の評価には役立ちますが、非特異的なので確定診断にはなりません。臓器障害はCRAB（高カルシウム血症・腎障害・貧血・骨病変）で整理し、臓器障害がなければMGUSやくすぶり型として経過観察となる点も重要です。「疑う所見」「重症度の評価」「確定させる検査」を区別する考え方は、あらゆる疾患の検査選択に通じる基本です。
解答・解説
正解はa, dです
所見の整理
・56歳男性。顔色不良（貧血）と、1か月前からの強い腰痛。腰部に叩打痛がある。 ・Hb 10.8 g/dL、Ht 33%、赤血球353万 → MCV（平均赤血球容積）＝Ht÷赤血球数×10 ≒ 93 fLで、正球性貧血である。 ・白血球3,600とやや少なめだが、分画に芽球などの異常細胞はみられない。血小板は正常。 ・総蛋白8.8 g/dLと高値（基準はおよそ6.5〜8.0 g/dL）。 ・胸腰椎エックス線写真（側面像）：椎体の骨透亮性が高く、複数の椎体に圧迫骨折（椎体の扁平化）がみられる。
診断へのプロセス
中高年者の「骨痛（腰痛）・病的骨折」＋「正球性貧血」＋「総蛋白の上昇」の組み合わせは、多発性骨髄腫を強く疑わせる。多発性骨髄腫は、骨髄で単一クローン（モノクローナル）の形質細胞が腫瘍性に増殖する疾患で、腫瘍細胞が単一種類の免疫グロブリン（M蛋白）を大量に産生するため総蛋白が上昇する。また、骨髄腫細胞が破骨細胞を活性化して骨を溶かすため、骨痛・骨透亮像・圧迫骨折を生じ、骨髄での正常造血が抑えられて貧血となる。 鑑別として、骨粗鬆症による圧迫骨折や腰椎椎間板ヘルニアでは貧血や総蛋白増加は説明できない。癌の骨転移は骨痛と貧血を起こしうるが、総蛋白の増加は説明しにくい。急性白血病は末梢血に芽球などの異常がみられず考えにくい。
設問の考え方
問われているのは「診断を確定するための検査」である。多発性骨髄腫の診断の核となるのは、①骨髄中のクローナルな形質細胞の増加を証明すること（骨髄穿刺・生検）と、②M蛋白を証明し、その種類を同定すること（血清・尿の蛋白電気泳動、免疫電気泳動・免疫固定法）である。貧血、腎障害、高カルシウム血症、骨病変などは臓器障害の評価や病期判定・治療適応の判断には重要だが、それ単独では多発性骨髄腫に特異的ではなく、診断の確定にはつながらない。
選択肢考察
- ○a. 骨髄穿刺
骨髄穿刺（必要に応じて骨髄生検）で、核が偏在し核周明庭（核周囲の明るく抜けた部分）をもつ形質細胞や、大型・多核などの異型を示す骨髄腫細胞の増加を確認する。現行の国際骨髄腫ワーキンググループ（IMWG）の診断基準では、骨髄中のクローナルな形質細胞が10%以上（または生検で証明された形質細胞腫）であることが必須項目の一つである。さらに骨髄検体を用いたフローサイトメトリーでの細胞表面マーカー解析や、染色体・遺伝子検査（予後の評価に用いる）も行う。診断確定に必要な検査である。
- ×b. 血清LD測定
LD（乳酸脱水素酵素）は全身の多くの細胞に含まれる酵素で、組織の破壊や腫瘍の増殖、溶血などで上昇する非特異的な指標である。多発性骨髄腫で高値の場合は腫瘍量が多いことや予後不良を示唆し、改訂国際病期分類（R-ISS）の項目にも含まれるが、LDの値から多発性骨髄腫と確定診断することはできない。
- ×c. 血漿粘稠度測定
多量のM蛋白により血液の粘稠度が上がり、頭痛、視力障害、意識障害、出血傾向などを起こす過粘稠度症候群を合併することがある。特にIgMを産生する原発性マクログロブリン血症や、重合しやすいIgA型の骨髄腫で起こりやすい。しかし、粘稠度の上昇は病態・合併症の評価（血漿交換の適応判断など）に用いるもので、多発性骨髄腫に特異的ではなく、診断確定の検査ではない。
- ○d. 血清免疫電気泳動
血清蛋白電気泳動では、M蛋白がγ〜β分画に幅の狭い鋭いピーク（Mピーク）として検出される。血清免疫電気泳動では、さらに抗血清を用いてM蛋白の重鎖（IgG、IgA、IgD、IgEなど）と軽鎖（κまたはλ）の型を同定し、それが単一クローン由来であることを証明できる。同時に、M蛋白以外の正常な免疫グロブリンは低下していることが多い。M蛋白の証明は多発性骨髄腫の診断の根幹であり、診断確定に必要な検査である。なお現在では、より感度の高い免疫固定法や、血清遊離軽鎖（FLC）の測定も広く用いられている。
- ×e. 血清クレアチニン測定
多発性骨髄腫では、尿中に排泄される遊離軽鎖（Bence Jones蛋白）が尿細管で円柱を形成して閉塞・障害を起こす骨髄腫腎（円柱腎症）、高カルシウム血症、アミロイドーシスなどにより腎障害をきたしやすく、血清クレアチニンが上昇する。腎障害はCRAB症状の一つとして治療適応の判断に重要であり、診断時に必ず評価する項目ではあるが、クレアチニン上昇自体は多くの腎疾患でみられる非特異的な所見であり、それだけで診断は確定できない。
多発性骨髄腫の概要
・病態：骨髄で単クローン性の形質細胞（骨髄腫細胞）が増殖し、M蛋白（単クローン性免疫グロブリンまたはその軽鎖）を産生する造血器腫瘍である。高齢者に多く、発症年齢の中央値は60歳代後半である。 ・M蛋白の型：IgG型が最も多く、次いでIgA型、Bence Jones型（軽鎖のみ）の順である。IgD型はまれで、λ型が多い。
臨床像：CRAB
・C（hyperCalcemia）：高カルシウム血症。骨吸収の亢進による。口渇、多尿、意識障害、便秘など。 ・R（Renal insufficiency）：腎障害。骨髄腫腎（円柱腎症）、高カルシウム血症、アミロイドーシスなど。 ・A（Anemia）：貧血。正常造血の抑制による正球性貧血が多い。 ・B（Bone lesions）：骨病変。骨痛、打ち抜き像（punched-out lesion）、骨粗鬆症様変化、病的骨折（特に椎体圧迫骨折）。頭蓋骨の打ち抜き像が有名である。 そのほか、正常免疫グロブリンの低下による易感染性、過粘稠度症候群、アミロイドーシスなどがみられる。
検査所見
・血液：総蛋白上昇、アルブミン/グロブリン比の低下、赤沈の著明な亢進、末梢血塗抹での赤血球連銭形成。 ・蛋白電気泳動でMピーク、免疫電気泳動・免疫固定法でM蛋白の型の同定、血清遊離軽鎖（FLC）のκ/λ比の異常。 ・尿：Bence Jones蛋白（尿中遊離軽鎖）。試験紙法では検出されにくいため、尿の免疫電気泳動・免疫固定法で調べる。 ・骨髄：形質細胞（骨髄腫細胞）の増加。 ・画像：全身の単純X線、CT、MRI、PET-CTで骨病変を評価する。骨シンチグラフィでは溶骨性病変への集積が乏しいことが多く、評価に適さない。
診断基準（IMWG 2014年の要点）
骨髄中のクローナルな形質細胞が10%以上、または生検で証明された形質細胞腫があり、かつ以下の骨髄腫診断事象の1つ以上を満たすもの。 ・CRABのいずれか（高カルシウム血症、腎障害、貧血、溶骨性病変） ・骨髄のクローナルな形質細胞が60%以上 ・血清遊離軽鎖比（関与/非関与）が100以上 ・MRIで5 mm以上の局所病変が2つ以上 これらを満たさずM蛋白や骨髄形質細胞の増加のみがある場合は、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（MGUS）やくすぶり型骨髄腫として経過観察となる。
病期と予後因子
国際病期分類（ISS）は血清β2ミクログロブリンとアルブミンで判定し、改訂版（R-ISS）ではこれに高リスク染色体異常とLD値が加わる。
治療の概略
プロテアソーム阻害薬（ボルテゾミブなど）、免疫調節薬（レナリドミドなど）、抗CD38抗体（ダラツムマブなど）、副腎皮質ステロイドを組み合わせた治療が中心で、若年者では自家造血幹細胞移植を併用する。骨病変にはビスホスホネートやデノスマブを用いる。
POINT
・中高年の骨痛（腰痛・圧迫骨折）＋正球性貧血＋総蛋白上昇 → 多発性骨髄腫を疑う。 ・診断確定には、骨髄穿刺（クローナルな形質細胞の増加）と、M蛋白の証明・型の同定（血清・尿の免疫電気泳動、免疫固定法）が必要。 ・臓器障害はCRAB（高Ca血症、腎障害、貧血、骨病変）で覚える。 ・LD、粘稠度、クレアチニンは病態や重症度の評価には役立つが、非特異的で確定診断にはならない。 ・赤沈著明亢進、赤血球連銭形成、Bence Jones蛋白、頭蓋骨の打ち抜き像も頻出である。