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腰痛の陰に潜むIgGの山―多発性骨髄腫を確定する2つの検査

第114回医師国家試験 D問題 第66問

国試問題にチャレンジ

第114回 D問題 第66問

73歳の女性。腰痛を主訴に来院した。1年前から腰痛があり，3か月前から次第に増強したため受診した。顔面は蒼白で眼瞼結膜は貧血様であり，眼球結膜に黄染を認めない。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。表在リンパ節は触知しない。尿所見：蛋白1＋。血液所見：赤血球300万，Hb 8.1g/dL，白血球4,400，血小板22万。血液生化学所見：総蛋白10.1g/dL，アルブミン2.9g/dL，IgG 5,475mg/dL（基準960～1,960），IgA 36mg/dL（基準110～410），IgM 22mg/dL（基準65～350）。総ビリルビン1.4mg/dL，AST 52U/L，ALT 45U/L，尿素窒素30mg/dL，クレアチニン1.5mg/dL，血糖124mg/dL，Na 140mEq/L，K 4.1mEq/L，Cl 108mEq/L，Ca 8.8mg/dL。 　診断確定のために必要な検査はどれか。2つ選べ。

  1. a.骨髄穿刺
  2. b.Ham試験
  3. c.腹部造影CT
  4. d.蛋白漏出試験
  5. e.血清蛋白免疫電気泳動
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対話形式の解説

ドクタードクター
今回は高齢女性の腰痛から、血液疾患を見抜いて診断を確定する検査を選ぶ問題だ。注目してほしいのは、総蛋白とアルブミンの関係、そして免疫グロブリンの「増え方のパターン」。まず、検査値を見て何か引っかかったところはあるかな。
医学生医学生
総蛋白が高いのに、アルブミンは低いのが気になりました。普通は一緒に動くイメージがあります。
ドクタードクター
いいところに気づいたね。総蛋白からアルブミンを引くと7g/dL以上が残る。つまりアルブミン以外の蛋白、すなわちグロブリンが大きく増えているということだ。では、その中身はどうなっている？
医学生医学生
IgGだけがすごく高くて、IgAとIgMはむしろ低いです。慢性炎症で免疫グロブリンが増えたのかと最初は思いました。
ドクタードクター
そこが鑑別の分かれ目なんだ。慢性炎症や肝硬変、自己免疫疾患での高γグロブリン血症は多クローン性で、複数のクラスがそろって増えるのが普通。一種類だけが突出して、ほかが抑え込まれているのは、単一の形質細胞クローンが均一な免疫グロブリン、つまりM蛋白を大量に作り、正常な形質細胞の働きが落ちている状態を示唆する。
医学生医学生
腰痛と貧血、腎機能の低下もそろっているので、多発性骨髄腫ですね。基礎医学の免疫学で習ったCRABが頭に浮かびました。
ドクタードクター
その通り。高Ca血症、腎障害、貧血、骨病変の頭文字だね。高齢者で持続・増悪する腰痛は、圧迫骨折や骨転移と並んで骨髄腫による骨破壊を考える必要がある。腎障害は、尿中に出た遊離軽鎖、いわゆるBence Jones蛋白が尿細管で円柱を作る円柱腎症が代表的だ。
医学生医学生
でもカルシウムは正常範囲なので、Cは満たさないんでしょうか。
ドクタードクター
ここは補正が必要だよ。アルブミンが低いと実測Caは低めに出るから、実測値に4からアルブミンを引いた値を足すと、およそ9.9mg/dL。明らかな高Ca血症ではないけれど、見かけだけで判断しない習慣をつけておこう。それから、試験紙の尿蛋白は主にアルブミンに反応するから、Bence Jones蛋白が多くても弱陽性にとどまることがある点も覚えておきたい。
医学生医学生
では診断確定に必要な検査ですが、まずM蛋白そのものを証明する必要がありますよね。
ドクタードクター
そう。診断確定には2つの柱がある。ひとつは血清中のM蛋白を証明して型を決めること。血清蛋白免疫電気泳動、あるいはより感度の高い免疫固定法で、重鎖と軽鎖それぞれの抗血清を使い、増えている免疫グロブリンが単一の重鎖と単一の軽鎖からなることを示す。本例ならIgG-κ型かIgG-λ型かが決まる。
医学生医学生
もうひとつは骨髄穿刺ですね。血液内科の実習で、核が偏在した形質細胞が並ぶ標本を見せてもらいました。
ドクタードクター
まさにそれ。骨髄で単クローン性の形質細胞が増えていることを証明するのが第二の柱だ。国際基準では、骨髄のクローナルな形質細胞が10%以上で、CRABなどの診断事象を伴うことが求められる。採取した検体でフローサイトメトリーによる軽鎖の偏りの確認や、FISHによる高リスク染色体異常の検出もでき、予後評価にもつながる。
医学生医学生
Ham試験は溶血の検査だった気がします。貧血があるから入っているんでしょうか。
ドクタードクター
そう、Ham試験は発作性夜間ヘモグロビン尿症で補体に対する赤血球の感受性を調べる検査だ。今回は黄疸もなく、ビリルビンもごく軽度の上昇で溶血を示す所見に乏しい。ちなみに現在のPNH診断は、フローサイトメトリーでCD55・CD59欠損血球を検出するのが主流だよ。
医学生医学生
蛋白漏出試験は、アルブミンが低いことに引っ張られた選択肢ですね。
ドクタードクター
その通り。蛋白漏出性胃腸症では総蛋白もアルブミンも免疫グロブリンもそろって下がる。総蛋白が高く、IgGが著増している本例とは病態が逆だ。そして腹部造影CTは診断を確定できないうえ、骨髄腫では脱水や遊離軽鎖が重なるとヨード造影剤で腎障害が悪化するおそれがある。すでに腎機能が落ちているこの患者さんでは、使用を慎重に判断すべきだ。
医学生医学生
骨病変を評価したいときはどうするんですか。
ドクタードクター
全身低線量CTやMRI、PET/CTが使われる。昔ながらの頭蓋骨の打ち抜き像も有名だね。ほかにも、尿の免疫固定法でBence Jones蛋白を調べたり、血清遊離軽鎖のκ/λ比を測ったり、β2ミクログロブリンやアルブミン、LDで病期分類を行ったりする。M蛋白があっても形質細胞が10%未満で臓器障害がなければMGUS、臓器障害のない段階ならくすぶり型骨髄腫と区別する点も大切だ。
医学生医学生
腰痛で整形外科を受診した患者さんでも、総蛋白とアルブミンの乖離に気づければ骨髄腫を拾えるということですね。
ドクタードクター
その通り。ありふれた腰痛の背後に骨髄腫が隠れていることは珍しくない。貧血や腎障害を伴う高齢者の腰痛では、ルーチンの生化学検査を一歩踏み込んで読むことが、早期診断への近道になるよ。

まとめ

総蛋白高値とアルブミン低値の乖離はグロブリンの増加を示し、IgGなど一種類の免疫グロブリンだけが著増して他のクラスが低下していれば、単クローン性のM蛋白血症を考えます。高齢者の腰痛に貧血・腎障害を伴えば多発性骨髄腫が強く疑われ、低アルブミン時には補正Caで高Ca血症を評価します。診断確定には、血清蛋白免疫電気泳動（免疫固定法）でM蛋白とその型を同定し、骨髄穿刺でクローナルな形質細胞の増加（10%以上）を証明することが必要です。Ham試験はPNH、蛋白漏出試験は蛋白漏出性胃腸症の検査であり、ヨード造影剤は骨髄腫の腎障害を悪化させうるため慎重に扱います。日常的な生化学検査の小さな違和感から骨髄腫に気づく視点は、どの診療科に進んでも役立つ臨床推論の力になります。

解答・解説

正解はa, eです

所見の整理

・73歳女性、1年前からの腰痛が3か月前から増強：高齢者の持続・増悪する腰痛では、変形性脊椎症や骨粗鬆症性圧迫骨折に加え、骨転移や多発性骨髄腫などの骨破壊性病変を考える必要がある。 ・顔面蒼白・眼瞼結膜貧血様、赤血球300万、Hb 8.1g/dL：中等度の貧血。白血球・血小板は保たれている。眼球結膜黄染はなく、総ビリルビンも1.4mg/dLとごく軽度の上昇にとどまり、溶血を強く示唆する所見ではない。 ・総蛋白10.1g/dLと高値なのにアルブミン2.9g/dLと低値：総蛋白とアルブミンの乖離があり、アルブミン以外の蛋白、すなわちグロブリンが著増している（総蛋白－アルブミン＝約7.2g/dL）。 ・IgG 5,475mg/dLと著明高値、IgA・IgMはともに基準値以下：一種類の免疫グロブリンだけが増加し、他のクラスが抑制されている。これは単一の形質細胞クローンが均一な免疫グロブリン（M蛋白：単クローン性免疫グロブリン）を大量に産生し、正常な形質細胞の機能が抑えられている状態を示唆する。多クローン性の高γグロブリン血症（慢性炎症、肝硬変、自己免疫疾患など）では複数のクラスがともに増加するのが普通であり、本例とは異なる。 ・尿蛋白1＋、尿素窒素30mg/dL、クレアチニン1.5mg/dL：腎機能障害。骨髄腫では、尿中に排泄された遊離軽鎖（Bence Jones蛋白）が尿細管で円柱を形成する円柱腎症（骨髄腫腎）がよく知られる。なお試験紙法の尿蛋白は主にアルブミンに反応するため、Bence Jones蛋白が多量でも試験紙では弱陽性にとどまることがある。 ・Ca 8.8mg/dL：低アルブミン血症があるため補正Ca（実測Ca＋（4－Alb））で評価すると約9.9mg/dLであり、明らかな高Ca血症ではない。 ・AST・ALTの軽度上昇：診断を左右する所見ではない。

診断へのプロセス

高齢者の腰痛（骨病変の疑い）、貧血、腎機能障害に、単クローン性と考えられるIgGの著増と他の免疫グロブリンの低下が加わっており、IgG型の多発性骨髄腫が最も疑われる。鑑別として、意義不明の単クローン性γグロブリン血症（MGUS）、くすぶり型骨髄腫、原発性マクログロブリン血症（IgM型M蛋白であり本例とは合わない）、ALアミロイドーシスなどが挙がる。

設問への考え方

多発性骨髄腫の診断確定には、①血清（および尿）中にM蛋白が存在することを証明し、そのクラス（重鎖・軽鎖の型）を同定すること、②骨髄で単クローン性形質細胞が増加していることを証明すること、の2点が必要である。前者が血清蛋白免疫電気泳動（免疫固定法を含む）、後者が骨髄穿刺（必要に応じて骨髄生検）である。国際骨髄腫ワーキンググループ（IMWG）の診断基準では、骨髄中のクローナルな形質細胞が10％以上（または生検で証明された形質細胞腫）であることに加え、CRAB（高Ca血症、腎障害、貧血、骨病変）などの骨髄腫診断事象を1つ以上伴うことが求められる。

選択肢考察

  1. ○a.  骨髄穿刺

    骨髄穿刺により、骨髄中の形質細胞の割合と異型性（核の偏在、核小体の明瞭化、多核など）を評価できる。IMWG診断基準ではクローナルな形質細胞が骨髄有核細胞の10％以上であることが診断の柱となる。さらに採取検体を用いたフローサイトメトリー（軽鎖の偏り＝単クローン性の確認）や染色体・FISH検査（t(4;14)、t(14;16)、del(17p)などの高リスク染色体異常の検出による予後評価）も行える。診断確定に不可欠な検査である。

  2. ×b.  Ham試験

    Ham試験（酸性化血清溶血試験）は、補体に対する赤血球の感受性亢進を調べる発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）の検査である。PNHでは血管内溶血によるLD上昇、間接ビリルビン上昇、ハプトグロビン低下、ヘモグロビン尿などがみられるが、本例は免疫グロブリン異常が主体であり該当しない。なお現在のPNH診断では、フローサイトメトリーによるCD55・CD59（GPIアンカー型蛋白）欠損血球の検出が主流となっている。

  3. ×c.  腹部造影CT

    腹部造影CTでは骨髄腫の診断は確定できない。また多発性骨髄腫では、M蛋白（特に遊離軽鎖）と脱水が重なるとヨード造影剤によって急性腎障害が誘発されるおそれがあり、本例はすでに腎機能障害もあるため、造影剤の使用は慎重に判断すべきである（かつては添付文書上も原則禁忌とされていた）。骨病変の評価が必要な場合は、全身低線量CTやMRI、PET/CTなどが用いられる。

  4. ×d.  蛋白漏出試験

    蛋白漏出試験（99mTc標識ヒト血清アルブミンシンチグラフィやα1-アンチトリプシンクリアランスなど）は、消化管から血漿蛋白が失われる蛋白漏出性胃腸症を疑うときに行う。蛋白漏出性胃腸症では総蛋白・アルブミン・免疫グロブリンがそろって低下するのに対し、本例は総蛋白が10.1g/dLと高く、IgGが著増しており、病態が合わない。

  5. ○e.  血清蛋白免疫電気泳動

    血清蛋白分画（電気泳動）ではM蛋白がγ分画などに幅の狭い鋭いピーク（Mピーク）として現れる。免疫電気泳動（あるいはより感度の高い免疫固定法）では、各重鎖（γ・α・μなど）と軽鎖（κ・λ）に対する抗血清を用いて、増加している免疫グロブリンが単一の重鎖と単一の軽鎖からなる単クローン性のものであることを証明し、その型（本例ではIgG-κ型またはIgG-λ型）を決定できる。M蛋白の存在とクラスの同定は診断確定に必須であり、正しい。

多発性骨髄腫の概要

形質細胞が腫瘍性に単クローン性増殖し、M蛋白を産生する造血器腫瘍である。高齢者に多く、発症年齢の中央値は60歳代後半である。M蛋白の型はIgG型が最も多く、次いでIgA型、軽鎖のみを産生するBence Jones型の順である。

主な臨床像（CRAB）

・C（Calcium elevation）：高Ca血症。破骨細胞の活性化による骨吸収亢進が原因。 ・R（Renal insufficiency）：腎障害。遊離軽鎖による円柱腎症、高Ca血症、脱水、アミロイドーシスなど。 ・A（Anemia）：貧血。骨髄での正常造血の抑制による正球性貧血。 ・B（Bone lesions）：骨病変。打ち抜き像（punched-out lesion）、骨粗鬆症様変化、病的骨折。腰痛・背部痛は初発症状として多い。 このほか、正常免疫グロブリンの低下による易感染性、M蛋白増加による過粘稠度症候群、末梢血塗抹での赤血球連銭形成、赤沈の著明亢進などがみられる。

診断基準（IMWG、要旨）

骨髄のクローナルな形質細胞が10％以上、または生検で証明された骨・髄外形質細胞腫があり、かつ以下の骨髄腫診断事象を1つ以上満たす。 ・CRABのいずれか ・SLiM（Sixty：骨髄形質細胞60％以上、Light chain：血清遊離軽鎖比〔関与／非関与〕100以上、MRI：5mm以上の局所病変が2か所以上） M蛋白があっても骨髄形質細胞が10％未満でCRABなどがなければMGUS、骨髄形質細胞10％以上またはM蛋白が多くても診断事象がなければくすぶり型骨髄腫とされる。

その他の検査

尿蛋白電気泳動・尿免疫固定法（Bence Jones蛋白の検出）、血清遊離軽鎖（κ/λ比）測定、β2ミクログロブリン・アルブミン・LD測定（国際病期分類ISS／R-ISSに用いる）、全身の骨病変評価（全身低線量CT、MRI、PET/CT）。

POINT

・総蛋白とアルブミンの乖離（総蛋白高値＋アルブミン低値）はグロブリン増加を示し、M蛋白血症を疑う手がかりとなる。 ・一種類の免疫グロブリンが著増し他のクラスが低下していれば単クローン性（M蛋白）を考える。 ・多発性骨髄腫の確定診断：血清・尿の蛋白電気泳動／免疫電気泳動（免疫固定法）でM蛋白を同定し、骨髄穿刺でクローナルな形質細胞の増加（10％以上）を証明する。 ・臨床像はCRAB（高Ca血症・腎障害・貧血・骨病変）で整理する。 ・骨髄腫では脱水下のヨード造影剤投与で腎障害が悪化しうるので注意する。

※問題・正答は厚生労働省の公開資料をもとに掲載しています。