アセチルコリンを「増やす」と力が戻る―エドロホニウム試験で神経筋接合部を確かめる
第105回医師国家試験 E問題 第61問（連問）
国試問題にチャレンジ
連問の共通文
次の文を読み，60～62の問いに答えよ。 38歳の女性。強い息苦しさのため搬入された。 現病歴：3か月前から歩行時に両下肢の疲労感を自覚していたが，休息にて改善していた。2か月前から家事をする際に，両上肢の疲労感を感じ，特にフライパンを持つのに苦労するようになった。これらの症状は朝に比して夕方に強い傾向があった。1か月前からは両側の眼瞼下垂を自覚するようになった。1週前から風邪気味であったが，昨日から動くと息苦しいと訴えていた。今朝，息苦しさが強くなったため救急車を要請した。 既往歴：25歳時に急性虫垂炎で手術。 家族歴：特記すべきことはない。 現症：意識レベルはJCSⅡ-20。身長156 cm，体重51 kg。体温37.8℃。呼吸数32/分。脈拍104/分，整。血圧174/66 mmHg。経皮的動脈血酸素飽和度〈SpO2〉93％。両側の眼瞼下垂を認める。眼球運動はほぼ正常であるが，複視がある。四肢筋力は全体に軽度低下（4/5）している。腱反射は正常。感覚系に異常を認めない。 検査所見：尿所見：蛋白（－），糖（－）。血液所見：赤血球463万，Hb 13.2 g/dL，Ht 40％，白血球9,800（分葉核好中球55％，好酸球6％，好塩基球1％，単球5％，リンパ球33％），血小板28万。血液生化学所見：血糖85 mg/dL，HbA1c 5.2％（基準4.3～5.8），総蛋白7.5 g/dL，アルブミン4.5 g/dL，尿素窒素11 mg/dL，クレアチニン0.4 mg/dL，尿酸7.2 mg/dL，総コレステロール183 mg/dL，トリグリセリド120 mg/dL，総ビリルビン0.5 mg/dL，直接ビリルビン0.3 mg/dL，AST 12 IU/L，ALT 7 IU/L，LD 183 IU/L（基準176～353），ALP 288 IU/L（基準115～359），Na 141 mEq/L，K 4.5 mEq/L，Cl 102 mEq/L。CRP 9.8 mg/dL。動脈血ガス分析（自発呼吸，room air）：pH 7.32，PaCO2 59 Torr，PaO2 74 Torr，HCO3－ 29 mEq/L。
病態の把握に必要な試験に用いるのはどれか。
- a.ドパミン
- b.エルゴタミン
- c.アセチルコリン
- d.エドロホニウム
- e.ノルアドレナリン
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
重症筋無力症は、シナプス後膜のアセチルコリン受容体などに対する自己抗体によって神経筋伝達が障害される自己免疫疾患です。短時間作用型の抗コリンエステラーゼ薬であるエドロホニウムを静注すると、シナプス間隙のアセチルコリンが増えて残存受容体への刺激が補われ、筋力低下が一時的に改善することから診断の手がかりとなります（エドロホニウム試験）。クリーゼの際には、改善する筋無力症性クリーゼと、改善しないか悪化するコリン作動性クリーゼの鑑別にも用いられ、ムスカリン作用に備えてアトロピンを準備して行います。アセチルコリンとエルゴノビンは冠攣縮誘発試験、L-ドパは成長ホルモン分泌刺激試験に用いるなど、薬剤と試験の対応を整理しておくことが大切です。病態の原理から検査の意味を理解することは、抗体検査や反復神経刺激試験と組み合わせた診断の考え方にもつながります。
解答・解説
正解はdです
所見の整理と診断
38歳女性で、四肢の筋力低下が「動かすと悪化し休むと回復する」易疲労性を示し、朝より夕方に強いという日内変動がある。さらに両側眼瞼下垂と複視が加わっている。四肢筋力は軽度低下（4/5）だが腱反射・感覚は正常であり、末梢神経障害や運動ニューロン疾患、中枢神経病変よりも、神経筋接合部の障害を考えるのが自然である。以上から重症筋無力症（myasthenia gravis: MG）が最も疑われる。 1週前からの感冒様症状に加え、発熱37.8℃、白血球9,800/μL、CRP 9.8 mg/dLと炎症所見があり、気道感染を誘因として呼吸筋の筋力低下が急速に進行し、高CO2血症（PaCO2 59 Torr）と意識障害（JCS II-20）を伴う呼吸不全、すなわちクリーゼに至ったと考えられる。
設問の考え方
「病態の把握に必要な試験」とは、この筋力低下が神経筋接合部でのアセチルコリン（ACh）伝達の障害によるものか、すなわちMGであるかを確かめる薬理学的試験を指す。MGでは、シナプス後膜のACh受容体が自己抗体によって減少・機能障害を受けているため、放出されたAChが十分に受容体に作用できない。ここでコリンエステラーゼ（AChを分解する酵素）を阻害すると、シナプス間隙のAChが増えて長く残り、残存する受容体を効率よく刺激できるため、筋力が一時的に回復する。この原理を利用したのが、短時間作用型の抗コリンエステラーゼ薬を静注するエドロホニウム試験（テンシロン試験）である。 なお、MGクリーゼの際には、病勢悪化による筋無力症性クリーゼか、抗コリンエステラーゼ薬の過量によるコリン作動性クリーゼかの鑑別にもこの試験が用いられてきた（前者では改善、後者では改善しないか悪化する）。
選択肢考察
- ×a. ドパミン
ドパミンはカテコールアミンの一つで、主に低血圧・ショックや心不全に対して、用量に応じて腎血流増加・強心・血管収縮を目的に持続静注される。本例の筋力低下は神経筋接合部の伝達障害によるもので、ドパミンを使った試験で病態を評価することはない。なお、成長ホルモン（GH）分泌刺激試験に用いられるのはドパミンの前駆体であるL-ドパ（レボドパ）である。
- ×b. エルゴタミン
エルゴタミンは麦角アルカロイドで、血管収縮作用をもち、主に片頭痛発作の治療に用いられてきた。重症筋無力症の診断には関係しない。なお、冠攣縮性狭心症の誘発試験で用いられるのは同じ麦角アルカロイドのエルゴノビン（エルゴメトリン）であり、エルゴタミンとは別の薬剤である。
- ×c. アセチルコリン
アセチルコリンは神経筋接合部の伝達物質そのものであり、MGではその受容体が障害されている点で病態の中心に関わる物質である。しかし、投与しても血中のコリンエステラーゼで速やかに分解され、神経筋接合部の伝達を評価する試験には使えない。臨床で試験に用いられるのは、冠動脈内に注入して冠攣縮を誘発する冠攣縮性狭心症の誘発試験である。
- ○d. エドロホニウム
エドロホニウムは作用発現が速く（静注後30秒〜1分）、効果が数分で消失する短時間作用型の抗コリンエステラーゼ薬である。静注後に眼瞼下垂や筋力低下が明らかに改善すれば、神経筋接合部でのACh伝達障害、すなわちMGを支持する（エドロホニウム試験、テンシロン試験）。クリーゼの際には、筋無力症性クリーゼ（改善する）とコリン作動性クリーゼ（改善しない、または悪化する）の鑑別にも用いられる。徐脈や気管支収縮などのムスカリン作用が出ることがあるため、アトロピンを準備して行う。
- ×e. ノルアドレナリン
ノルアドレナリンは主にα1受容体刺激による強い血管収縮作用をもつ昇圧薬で、敗血症性ショックなどの循環不全に用いられる。神経筋接合部のアセチルコリン伝達とは関係がなく、MGの病態評価には用いない。
重症筋無力症の病態
MGは神経筋接合部のシナプス後膜を標的とする自己免疫疾患である。約80〜85%で抗アセチルコリン受容体（AChR）抗体が陽性で、補体介在性の後膜破壊や受容体の内在化によりAChRが減少する。抗AChR抗体陰性例の一部では抗MuSK抗体や抗LRP4抗体が検出される。胸腺腫や胸腺過形成を高率に合併する。
MGの診断に用いる検査
・自己抗体: 抗AChR抗体、抗MuSK抗体（診断に最も特異的）。 ・反復神経刺激試験: 低頻度（3〜5 Hz）の反復刺激で複合筋活動電位の振幅が漸減（waning、減衰）する。 ・単線維筋電図: ジッターの増大がみられ、感度が高い。 ・薬理学的試験: エドロホニウム試験（テンシロン試験）。 ・ベッドサイドの試験: 眼瞼を冷やすと眼瞼下垂が改善するアイスパック試験、上方視を続けさせると眼瞼下垂が悪化する上方注視試験。 ・画像: 胸部CT・MRIで胸腺腫の有無を評価する。
抗コリンエステラーゼ薬
エドロホニウム（超短時間作用、診断用）のほか、ピリドスチグミンやアンベノニウム、ネオスチグミンなどが対症療法に用いられる。過量投与ではアセチルコリン過剰によるコリン作動性クリーゼ（縮瞳、流涎、気道分泌増加、腹痛・下痢、徐脈、線維束性収縮、筋力低下）を来す。
選択肢の薬剤と試験の対応
・L-ドパ: GH分泌刺激試験 ・エルゴノビン、アセチルコリン: 冠攣縮性狭心症の誘発試験 ・エドロホニウム: 重症筋無力症の診断、筋無力症性クリーゼとコリン作動性クリーゼの鑑別
POINT
・重症筋無力症の薬理学的診断にはエドロホニウム（短時間作用型抗コリンエステラーゼ薬）を用いる（テンシロン試験）。 ・原理: コリンエステラーゼ阻害でシナプス間隙のアセチルコリンを増やし、減少したAChRへの刺激を補う。 ・クリーゼでは筋無力症性（改善）とコリン作動性（改善しない・悪化）の鑑別にも用いられる。 ・試験時はムスカリン作用に備えてアトロピンを準備する。 ・アセチルコリン・エルゴノビンは冠攣縮誘発試験、L-ドパはGH分泌刺激試験。