横隔膜を越えたら全身治療―若年者のリンパ節腫脹から導くHodgkinリンパ腫III期の治療選択
第102回医師国家試験 D問題 第48問
国試問題にチャレンジ
24歳の男性。発熱と頸部腫瘤とを主訴に来院した。1か月前に左頸部の腫瘤に気付いた。そのころから時々37～38℃の発熱も出現した。その後腫瘤はやや増大傾向にあった。生来健康で喫煙，飲酒はしない。意識は清明。体温37.8℃。左頸部および鎖骨上窩に径2 cm，表面平滑で圧痛のないリンパ節を2個，両側腋窩に径2cmのリンパ節を1個ずつ，右鼠径部に径1.5cmのリンパ節を1個触知する。左口蓋扁桃の腫大を認める。呼吸音に異常を認めない。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。血液所見：赤血球462万，Hb 14.2g/dL，Ht 43％，白血球12,000（桿状核好中球5％，分葉核好中球62％，好酸球8％，好塩基球1％，単球4％，リンパ球20％），血小板26万。血液生化学所見：総蛋白7.3 g/dL，アルブミン4.2g/dL，尿素窒素16.0mg/dL，クレアチニン0.9mg/dL，尿酸7.6 mg/dL，総コレステロール120mg/dL，総ビリルビン0.8mg/dL，AST 45IU/L，ALT 32IU/L，LD 420 IU/L（基準176～353）。CRP 1.2mg/dL。胸部エックス線写真で両側肺門部に腫瘤影を認める。頸部リンパ節生検H-E染色標本を別に示す。 この患者の治療で適切なのはどれか。
- a.放射線治療
- b.抗結核薬投与
- c.リツキシマブ投与
- d.多剤併用抗癌化学療法
- e.副腎皮質ステロイド薬パルス療法
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生まとめ
若年者の無痛性リンパ節腫脹が頸部から連続的に広がり、発熱や好酸球増加を伴う場合はHodgkinリンパ腫を考え、生検でHodgkin細胞・Reed-Sternberg細胞を確認して診断を確定します。病期はAnn Arbor分類で評価し、横隔膜の両側にリンパ節病変があればIII期の進行期となり、標準治療はABVD療法やブレンツキシマブ ベドチンを組み合わせたA-AVD療法などの多剤併用化学療法です。放射線治療は限局期で化学療法と併用するのが基本で、抗CD20抗体のリツキシマブはB細胞性非Hodgkinリンパ腫の治療薬であり、古典的Hodgkinリンパ腫の標準治療には含まれません。若年患者が多いため、ブレオマイシンによる肺障害やドキソルビシンによる心毒性、二次がん、不妊といった晩期合併症への配慮も欠かせません。「診断→病期→治療」の順で考える流れは、リンパ腫に限らず悪性腫瘍の治療方針を決める基本となります。
解答・解説
正解はdです
所見の整理
24歳男性。1か月前から左頸部腫瘤があり、やや増大傾向で、同時期から37〜38℃の発熱が続く。診察では、左頸部・鎖骨上窩、両側腋窩、右鼠径部に1.5〜2cmの表面平滑で圧痛のないリンパ節腫脹が多発し、左口蓋扁桃も腫大している。胸部エックス線写真では両側肺門部に腫瘤影（肺門リンパ節腫大と考えられる）がある。検査ではLD（乳酸脱水素酵素）上昇、好酸球増加（白血球12,000の8％＝960/μL）、軽度のCRP上昇を認める。
診断へのプロセス
リンパ節腫脹は反応性（感染・炎症）と腫瘍性に大別される。圧痛のない、比較的大きなリンパ節が全身の複数領域に増大傾向を示している点、発熱・LD上昇を伴う点から、腫瘍性、特に悪性リンパ腫を最も疑う。若年成人、頸部・鎖骨上窩から始まり縦隔・肺門へ広がる分布、好酸球増加はHodgkinリンパ腫を示唆する所見でもある。確定診断はリンパ節生検で行う。本例の生検標本には、反応性の小型リンパ球・好酸球などを背景に、明瞭な大型核小体をもつ大型の単核細胞（Hodgkin細胞）と、鏡に映したような2核をもつ巨細胞（Reed-Sternberg細胞）が散在しており、古典的Hodgkinリンパ腫と診断できる。
病期の決定
Hodgkinリンパ腫の病期はAnn Arbor分類（Lugano分類で改訂）で決める。本例は頸部・鎖骨上窩・腋窩・肺門（いずれも横隔膜より上）に加え、右鼠径部（横隔膜より下）にも病変があり、横隔膜の両側にリンパ節病変が及ぶためIII期（進行期）である。肝脾腫はなく、節外臓器への明らかな浸潤も示されていない。発熱についてはB症状の基準（原因不明の38℃を超える発熱）を満たすかどうか境界的だが、いずれにせよ進行期である。
治療の考え方
進行期（III・IV期）の古典的Hodgkinリンパ腫の標準治療は多剤併用化学療法である。代表的なレジメンはABVD療法（ドキソルビシン〈アドリアマイシン〉、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン）で、現在は抗CD30抗体薬物複合体であるブレンツキシマブ ベドチンをAVDと組み合わせたA-AVD療法なども用いられる。Hodgkinリンパ腫は化学療法への感受性が高く、進行期でも治癒を目指せる疾患である。
選択肢考察
- ×a. 放射線治療
放射線治療は、限局期（I・II期）のHodgkinリンパ腫で短期の化学療法（ABVD療法数コース）と組み合わせて用いる（combined modality therapy）。本例は横隔膜の両側に病変があるIII期で、照射野に含めきれない全身性の病変があるため、放射線単独治療は適切でない。進行期では、化学療法後に残存する病変や初診時の巨大腫瘤（bulky病変）に対して補助的に照射を考慮することがある程度である。
- ×b. 抗結核薬投与
発熱、頸部リンパ節腫脹、肺門部腫瘤影という組み合わせだけなら結核性リンパ節炎（頸部では瘰癧とも呼ばれる）も鑑別に挙がる。しかし結核ではリンパ節生検で乾酪壊死を伴う類上皮細胞肉芽腫がみられるはずであり、本例の生検ではHodgkin細胞・Reed-Sternberg細胞が認められてHodgkinリンパ腫と確定している。抗結核薬は適応とならない。
- ×c. リツキシマブ投与
リツキシマブはB細胞表面のCD20に対するモノクローナル抗体で、CD20陽性のB細胞性非Hodgkinリンパ腫（びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫など）で化学療法と併用される（R-CHOP療法など）。古典的Hodgkinリンパ腫の腫瘍細胞（Hodgkin細胞・Reed-Sternberg細胞）はB細胞由来であるもののB細胞形質の多くを失っており、通常CD30・CD15陽性、CD20陰性〜弱陽性である。そのため標準治療には含まれない。
- ○d. 多剤併用抗癌化学療法
横隔膜の両側にリンパ節病変があるIII期（進行期）の古典的Hodgkinリンパ腫であり、全身療法である多剤併用化学療法が標準治療となる。代表はABVD療法（ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン）で、ブレンツキシマブ ベドチンを加えたA-AVD療法なども選択肢である。治療途中のPET-CTで効果を評価し、治療方針を調整する。進行期でも長期生存・治癒が期待できる。
- ×e. 副腎皮質ステロイド薬パルス療法
ステロイドパルス療法は、大量のメチルプレドニゾロンを短期間に点滴投与する治療で、膠原病・血管炎の急性増悪、重症の自己免疫疾患などで用いられる。ステロイドはリンパ球を減少させるため一時的にリンパ節が縮小することはあるが、Hodgkinリンパ腫の根治は得られず、標準治療ではない。むしろ生検前に投与すると病理診断を困難にするおそれがある。
Hodgkinリンパ腫の概要
・悪性リンパ腫はHodgkinリンパ腫と非Hodgkinリンパ腫に大別され、日本では Hodgkinリンパ腫は悪性リンパ腫全体の数％と欧米より少ない。 ・発症年齢は若年成人と高齢者の二峰性を示す。EBウイルス（Epstein-Barrウイルス）感染との関連がある病型もある。 ・腫瘍細胞はHodgkin細胞・Reed-Sternberg細胞（大型で、2核以上の核に好酸性の大きな核小体をもつ）で、病変の大部分は反応性のリンパ球・好酸球・形質細胞・組織球などが占める。免疫染色ではCD30・CD15陽性。 ・病型：古典的Hodgkinリンパ腫（結節硬化型、混合細胞型、リンパ球豊富型、リンパ球減少型）と、結節性リンパ球優位型（CD20陽性で性質が異なる）。日本・欧米とも結節硬化型が最も多く、若年者の縦隔病変が特徴である。 ・臨床像：頸部・鎖骨上窩の無痛性リンパ節腫脹で始まることが多く、隣接するリンパ節領域へ連続的に進展する傾向がある（非Hodgkinリンパ腫は非連続的・節外病変が多い）。発熱（周期的に上下するPel-Ebstein型発熱が知られる）、全身の瘙痒感、飲酒後のリンパ節痛などを伴うことがある。好酸球増加もみられることがある。
B症状
以下のいずれかがあればB（なければA）とする。 ・原因不明の38℃を超える発熱 ・盗汗（寝具を替えるほどの寝汗） ・診断前6か月以内の10％を超える原因不明の体重減少
Ann Arbor分類（Lugano分類による改訂）
・I期：1つのリンパ節領域 ・II期：横隔膜の同側にある2つ以上のリンパ節領域 ・III期：横隔膜の両側のリンパ節領域（脾臓病変はここに含める） ・IV期：骨髄、肝、肺などリンパ系以外の臓器への非連続性（びまん性）浸潤 病期決定にはPET-CTが標準的に用いられる。
治療
・限局期（I・II期）：短期の化学療法（ABVD療法）＋領域放射線治療、または化学療法単独。 ・進行期（III・IV期）：ABVD療法、A-AVD療法（ブレンツキシマブ ベドチン＋AVD）など。海外では増量BEACOPP療法も用いられる。 ・再発・難治例：救援化学療法＋自家造血幹細胞移植、ブレンツキシマブ ベドチン、免疫チェックポイント阻害薬（抗PD-1抗体：ニボルマブ、ペムブロリズマブ）。Reed-Sternberg細胞は9p24.1増幅によりPD-L1を高発現しており、抗PD-1抗体がよく効く。
治療に伴う晩期合併症（若年者で特に重要）
・ブレオマイシン：間質性肺炎・肺線維症 ・ドキソルビシン：心筋障害（累積投与量依存性） ・放射線治療：二次がん（乳癌・肺癌など）、甲状腺機能低下症、心血管障害 ・不妊（特にアルキル化薬を含むレジメン）
POINT
・若年者の無痛性・連続性のリンパ節腫脹（頸部・鎖骨上窩・縦隔）＋発熱 → Hodgkinリンパ腫を考える ・生検でHodgkin細胞・Reed-Sternberg細胞（CD30・CD15陽性）を確認して確定 ・横隔膜の両側に病変 → III期（進行期） ・進行期の標準治療は多剤併用化学療法（ABVD療法、A-AVD療法など） ・放射線治療は限局期で化学療法と併用するのが基本 ・リツキシマブ（抗CD20抗体）はB細胞性非Hodgkinリンパ腫の治療薬 ・B症状：38℃超の発熱、盗汗、6か月で10％超の体重減少