涙のしずくが告げる骨髄の荒廃―巨脾と白赤芽球症から読み解く原発性骨髄線維症
第102回医師国家試験 D問題 第47問
国試問題にチャレンジ
56歳の男性。全身倦怠感と腹部膨満とを主訴に来院した。6か月前から左上腹部の重圧感を自覚し，少量の摂食でも満腹になった。顔色は不良でるいそうを認める。右肋骨弓下に肝を4cm，左肋骨弓下に脾を5cm触知し，いずれも弾性硬で圧痛はない。血液所見：赤血球320万，Hb 9.5g/dL，Ht 31％，網赤血球1.3％，白血球23,000（前骨髄球2％，骨髄球3％，後骨髄球3％，桿状核好中球13％，分葉核好中球55％，好酸球1％，好塩基球3％，単球4％，リンパ球16％，赤芽球4個/100白血球），血小板62万。好中球アルカリホスファターゼスコア312（基準120～320）。末梢血塗抹May-Giemsa染色標本を別に示す。 最も考えられるのはどれか。
- a.原発性骨髄線維症
- b.骨髄異形成症候群
- c.慢性骨髄性白血病
- d.本態性血小板血症
- e.慢性骨髄単球性白血病
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生まとめ
巨脾による早期満腹感、幼若顆粒球と赤芽球が同時に末梢血に出現する白赤芽球症、塗抹標本の涙滴赤血球がそろえば、原発性骨髄線維症を第一に考えます。慢性骨髄性白血病とは脾腫・白血球増加・血小板増加など共通点が多いものの、CML慢性期ではNAPスコアが著明に低下するのに対し、骨髄線維症では正常〜上昇を示す点が鑑別に役立ちます。骨髄穿刺はdry tapとなりやすいため骨髄生検で線維化を確認し、JAK2・CALR・MPL変異を調べます。根治療法は同種造血幹細胞移植のみで、脾腫や全身症状にはJAK阻害薬が用いられ、病期の進行とともに汎血球減少や急性白血病への移行が起こりえます。骨髄増殖性腫瘍の4疾患を、末梢血の細胞像とNAPスコア、遺伝子変異で整理して理解することが、血液疾患の鑑別の土台になります。
解答・解説
正解はaです
所見の整理
56歳男性。6か月前からの左上腹部重圧感と早期満腹感（少量で満腹になる）は、腫大した脾臓が胃を圧迫する症状として典型的である。実際に脾を左肋骨弓下5cm、肝を右肋骨弓下4cm触知し、ともに弾性硬で圧痛がない。慢性に経過する肝脾腫である。るいそうと顔色不良も伴う。
血液所見
・貧血：Hb 9.5g/dL、MCV＝31÷3.2×10≒97fLで正球性貧血。網赤血球1.3％と増加は乏しい。 ・白血球23,000/μLと増加し、前骨髄球・骨髄球・後骨髄球といった幼若顆粒球が出現している。 ・赤芽球（有核赤血球）が白血球100個あたり4個出現している。 ・血小板62万/μLと増加。 ・好中球アルカリホスファターゼ（NAP）スコア312で基準内（上限寄り）。 幼若顆粒球と赤芽球が同時に末梢血に出現する状態を白赤芽球症（leukoerythroblastosis）という。骨髄が線維化や腫瘍浸潤で占拠され、髄外造血が起こると現れる所見で、原発性骨髄線維症、癌の骨髄転移、粟粒結核などで起こる。慢性骨髄性白血病でも幼若顆粒球や赤芽球が出現しうる。
塗抹標本
涙滴赤血球（teardrop cell、一方の端が尾のように伸びた赤血球）や大小不同・奇形赤血球がみられる。涙滴赤血球は、線維化した骨髄や髄外造血巣の脾臓を赤血球が通過する際に変形して生じると考えられ、骨髄線維症を強く示唆する。
診断
巨脾（著明な脾腫）＋白赤芽球症＋涙滴赤血球＋NAPスコア正常の組み合わせから、原発性骨髄線維症と診断する。脾腫と白血球増加・血小板増加からは慢性骨髄性白血病も鑑別に挙がるが、慢性期のCMLではNAPスコアが著明に低下し、涙滴赤血球も目立たない。確定には骨髄生検で細網線維・膠原線維の増生と巨核球の異型・増加を確認し、JAK2・CALR・MPL遺伝子変異の有無を調べる。骨髄穿刺は線維化のため吸引できないこと（dry tap）が多い。
選択肢考察
- ○a. 原発性骨髄線維症
骨髄の線維化により骨髄での造血が障害され、脾臓・肝臓で髄外造血が起こる結果、著明な脾腫（本例の左上腹部重圧感・早期満腹感の原因）と肝腫大をきたす。髄外造血巣からは未熟な細胞が末梢に出やすく、幼若顆粒球と赤芽球が同時に出現する白赤芽球症となる。涙滴赤血球の出現も本症に特徴的である。病初期には白血球・血小板が増加することが多く、NAPスコアは正常〜高値となる。これらすべてが本例に合致する。
- ×b. 骨髄異形成症候群
骨髄異形成症候群（MDS）は造血幹細胞の異常により血球が形態異常（異形成）を示し、無効造血のため血球減少（しばしば汎血球減少）をきたす疾患である。本例は白血球23,000、血小板62万と増加しており、血球減少がない。巨脾や白赤芽球症、涙滴赤血球もMDSの典型像ではない。MDSではNAPスコアは低下することが多い。
- ×c. 慢性骨髄性白血病
慢性骨髄性白血病（CML）もPhiladelphia染色体（BCR::ABL1融合遺伝子）による骨髄増殖性腫瘍で、脾腫、白血球増加（各成熟段階の顆粒球が連続的に出現）、血小板増加、好塩基球増加をきたし、本例と共通点が多い。しかしCML慢性期の特徴であるNAPスコアの著明な低下がみられず（本例は312と基準内）、涙滴赤血球の出現や赤芽球の出現を伴う白赤芽球症は骨髄線維症の方がよく合う。CMLの確定にはPh染色体・BCR::ABL1の検出が必要である。
- ×d. 本態性血小板血症
本態性血小板血症（ET）は巨核球の増殖により持続的な血小板増加（WHO分類では45万/μL以上）をきたす骨髄増殖性腫瘍で、血栓症や出血が主な症状となる。本例も血小板は62万と増加しているが、ETでは脾腫は軽度にとどまることが多く、本例のような巨脾、貧血、白赤芽球症、涙滴赤血球はみられない。これらは骨髄線維化を示唆する所見であり、ETとは合わない（ETが経過中に二次性骨髄線維症へ移行することはある）。
- ×e. 慢性骨髄単球性白血病
慢性骨髄単球性白血病（CMML）は骨髄異形成と骨髄増殖の両方の性格をもつ腫瘍で、末梢血で持続的な単球増加（単球数1,000/μL以上かつ白血球の10％以上。最新のWHO分類では500/μL以上かつ10％以上）が診断の必須条件である。本例の単球は23,000×4％＝920/μLで白血球に占める割合は4％にすぎず、基準を満たさない。涙滴赤血球や白赤芽球症もCMMLの特徴ではない。
骨髄増殖性腫瘍（MPN）
造血幹細胞のクローン性異常により、成熟傾向を保ったまま一系統以上の血球が増える腫瘍群。かつては慢性骨髄増殖性疾患と呼ばれた。代表は次の4疾患である。 ・慢性骨髄性白血病（CML）：Ph染色体（t(9;22)）、BCR::ABL1。NAPスコア低下。治療はチロシンキナーゼ阻害薬（イマチニブなど）。 ・真性多血症（真性赤血球増加症、PV）：赤血球増加が主体。JAK2 V617F変異が約95％、残りの多くはJAK2 exon12変異。 ・本態性血小板血症（ET）：血小板45万/μL以上の持続。JAK2（約50〜60％）、CALR（約25〜30％）、MPL（数％）変異。 ・原発性骨髄線維症（PMF）：骨髄線維化と髄外造血。JAK2（約50〜60％）、CALR（約25〜30％）、MPL（数％）変異。いずれも持たない例は「トリプルネガティブ」と呼ばれる。 Ph染色体陽性のCMLとPh陰性のPV・ET・PMFに大別され、後者はドライバー遺伝子変異の検出が診断基準に組み込まれている。PVやETが経過中に骨髄線維症へ移行したものは二次性骨髄線維症という。
原発性骨髄線維症の特徴
・中高年に多い。 ・骨髄：巨核球の増殖・異型と、それらが産生するサイトカイン（TGF-βなど）による線維芽細胞の反応性増殖で細網線維・膠原線維が増える。骨硬化を伴うこともある。骨髄穿刺ではdry tapとなりやすく、骨髄生検が必要。 ・末梢血：白赤芽球症、涙滴赤血球。初期は白血球・血小板増加、進行すると汎血球減少。LD上昇も多い。 ・症状：巨脾による腹部膨満・早期満腹感、貧血、全身症状（発熱、盗汗、体重減少）。 ・予後・治療：DIPSSなどの予後スコアで層別化する。根治を期待できるのは同種造血幹細胞移植のみ。脾腫や全身症状にはJAK阻害薬（ルキソリチニブなど）が有効。貧血には輸血、蛋白同化ホルモンなど。一部は急性白血病へ移行する。
白赤芽球症（leukoerythroblastosis）をきたす病態
原発性骨髄線維症、癌の骨髄転移（胃癌・乳癌・前立腺癌・肺癌など）、粟粒結核などの骨髄への浸潤性病変、重症感染症・大量出血後など。
NAPスコアの変動
・低下：CML慢性期、発作性夜間ヘモグロビン尿症、MDS ・上昇：真性多血症、細菌感染症・類白血病反応、CMLの急性転化期 ・正常〜上昇：原発性骨髄線維症
POINT
・巨脾＋白赤芽球症（幼若顆粒球＋赤芽球の末梢血出現）＋涙滴赤血球 → 原発性骨髄線維症 ・骨髄穿刺はdry tapとなりやすく、骨髄生検で線維化を確認する ・JAK2、CALR、MPL変異がPh陰性MPNのドライバー変異 ・CML慢性期はNAPスコア低下、骨髄線維症は正常〜上昇でCMLとの鑑別点になる ・根治療法は同種造血幹細胞移植、脾腫・症状にはJAK阻害薬 ・CMMLは単球の持続的増加（絶対数と比率の両方）が必須