冬にだけ悪化する貧血―寒さで固まる赤血球と直接Coombs試験

所見の整理

54歳男性。2年前から冬季に体調不良を繰り返し、今冬は倦怠感が増悪し、同時期から指尖の冷感・疼痛（寒冷による末梢循環障害、先端チアノーゼ様の症状）が出ている。寒冷と関連して症状が出る点が最大の手がかりである。

貧血の性状

赤血球252万/μL、Hb 7.9g/dL、Ht 24％から、MCV＝24÷2.52×10≒95fL、MCHC＝7.9÷24×100≒33％で正球性正色素性貧血である。白血球・血小板は正常。

溶血の証拠

・網赤血球4.8％と増加 → 骨髄の造血は保たれ、末梢で赤血球が失われている ・総ビリルビン3.2mg/dL、直接ビリルビン0.8mg/dL → 間接ビリルビン2.4mg/dLで間接型優位。AST・ALT・ALPは正常で肝胆道疾患は考えにくい ・LD 770IU/Lと上昇 ・尿潜血1＋ → ヘモグロビン尿（血管内溶血）の可能性 ・左肋骨弓下に脾先端を触知 以上から溶血性貧血と考える。

原因の絞り込み

54歳で初めて顕在化しており、先天性溶血性貧血より後天性を考える。末梢血塗抹では赤血球が不規則な塊を作って凝集している（凝集像）。連銭形成（硬貨を重ねたような直線状の配列）とは異なる。寒冷で症状が悪化し、室温で採血・塗抹しても赤血球凝集がみられることから、低温で赤血球に結合する自己抗体（寒冷凝集素、主にIgM）による冷式自己免疫性溶血性貧血、すなわち寒冷凝集素症（CAD）と診断する。抗核抗体陰性で皮疹・関節症状もなく、SLEなど膠原病に伴う二次性溶血は考えにくい。

設問への考え方

寒冷凝集素（IgM）は低温の末梢で赤血球に結合して補体を活性化し、体温に戻ると抗体は離れても補体成分（C3d）は赤血球膜上に残る。そのため抗補体血清を含む直接Coombs試験（直接抗グロブリン試験）で陽性となる。これが本症の代表的な検査所見である。

自己免疫性溶血性貧血（AIHA）の分類

・温式AIHA：37℃付近で最もよく結合するIgG抗体が原因。AIHAの大部分を占める。脾臓でのマクロファージによる血管外溶血が主体で、球状赤血球が出現する。直接Coombs試験はIgG（±C3d）陽性。治療はステロイドが第一選択。 ・冷式AIHA： 　①寒冷凝集素症（CAD）：IgM型寒冷凝集素（多くは抗I抗体）が原因。原発性（単クローン性B細胞増殖を背景とし、中高年に多い）と、二次性（マイコプラズマ肺炎後の抗I、伝染性単核球症後の抗i、リンパ腫など）がある。 　②発作性寒冷ヘモグロビン尿症（PCH）：IgG型の二相性溶血素（Donath-Landsteiner抗体、抗P特異性）が原因。低温で赤血球に結合し、体温に戻ると補体が活性化して急激な血管内溶血とヘモグロビン尿をきたす。現在は小児のウイルス感染後に一過性にみられるものが主で、かつては梅毒に伴うものが知られていた。

寒冷凝集素症の病態と所見

・低温でIgMが赤血球を凝集させ、四肢末梢の循環障害（先端チアノーゼ、Raynaud様症状、指尖の冷感・疼痛）を起こす。 ・補体活性化によりC3bが付着した赤血球は主に肝臓のKupffer細胞で処理される（血管外溶血）。補体活性化が強いと膜侵襲複合体による血管内溶血も起こり、ヘモグロビン尿がみられる。 ・検査：寒冷凝集素価の高値、直接Coombs試験（抗C3d）陽性、塗抹での赤血球凝集。凝集のため自動血球計数器でRBCが見かけ上低値、MCV・MCHCが見かけ上高値となることがあり、検体を37℃に保温すると補正される。

治療

・保温・寒冷回避が基本。輸血時は加温する。 ・ステロイドは温式AIHAほど効果がない。 ・原発性CADではB細胞を標的とする抗CD20抗体（リツキシマブ）や、補体古典経路を阻害する抗C1s抗体（スチムリマブ）が用いられる。 ・二次性ではマイコプラズマ感染など原疾患の治療を行う。

鑑別に役立つ塗抹所見

・赤血球凝集：寒冷凝集素症 ・連銭形成：多発性骨髄腫、マクログロブリン血症などの高γグロブリン血症 ・球状赤血球：遺伝性球状赤血球症、温式AIHA