冬になると指先が白くなる―寒さで目覚める抗体、寒冷凝集素症の検査所見
第114回医師国家試験 D問題 第36問
国試問題にチャレンジ
47歳の男性。両手指のチアノーゼを主訴に来院した。3年前から冬に外出すると両手の指先や耳介が白くなり，しびれを感じるようになった。これらは帰宅して温まると消失した。この冬，寒冷地に転勤になり，室外で引っ越し作業中に両手指のしびれの出現とともに指先の色が青黒く変色したため受診した。脈拍80/分，整。血圧132/80mmHg。眼瞼結膜は貧血様であり，眼球結膜に黄染を認める。胸骨右縁第2肋間を最強点とする収縮期駆出性雑音を聴取する。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。尿所見：蛋白（－），糖（－），潜血3＋。血液所見：赤血球252万，Hb 9.0g/dL，Ht 26％，白血球4,200（桿状核好中球2％，分葉核好中球70％，好酸球2％，単球5％，リンパ球21％），血小板32万。血液生化学所見：総蛋白6.8g/dL，アルブミン3.2g/dL，総ビリルビン3.2mg/dL，直接ビリルビン0.8mg/dL，AST 38U/L，ALT 30U/L，LD 980U/L（基準120～245），ALP 230U/L（基準115～359），尿素窒素20mg/dL，クレアチニン0.7mg/dL，血糖90mg/dL，Na 142mEq/L，K 4.0mEq/L，Cl 104mEq/L。 この患者で予想される検査所見はどれか。
- a.網赤血球低値
- b.寒冷凝集素高値
- c.IgG型自己抗体陽性
- d.血清ハプトグロビン高値
- e.GPIアンカー蛋白欠損赤血球陽性
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
貧血、間接ビリルビン優位の黄疸、LD上昇は溶血性貧血を示し、寒冷曝露で指先や耳介が蒼白・チアノーゼになる症状を伴えば寒冷凝集素症を考えます。寒冷凝集素症は主にIgM型の冷式自己抗体（抗I抗体）によるもので、寒冷凝集素価の著明な上昇と、直接Coombs試験でのC3d陽性が特徴です。溶血性貧血では網赤血球は増加し、ハプトグロビンは低下するという方向性を押さえ、IgG型抗体が関わる温式AIHAや発作性寒冷ヘモグロビン尿症、GPIアンカー蛋白欠損を示す発作性夜間ヘモグロビン尿症と区別しましょう。マイコプラズマ肺炎などに続発する例や、検体の冷却による赤血球数・MCVの偽値にも注意が必要です。溶血の共通所見と抗体の性質を組み合わせて考えることは、自己免疫性溶血性貧血全体を理解する土台になります。
解答・解説
正解はbです
所見の整理
・47歳の男性。3年前から、冬に外出すると両手の指先や耳介が白くなってしびれ、温まると消失する。寒冷曝露で誘発され加温で改善する末梢の循環障害（Raynaud現象様の症状）である。今回、寒冷地の屋外作業中に指先が青黒く変色した（肢端チアノーゼ）。指先・耳介といった体の末端は外気で冷えやすい部位であることに注目する。 ・身体所見：眼瞼結膜は貧血様、眼球結膜に黄染（黄疸）。胸骨右縁第2肋間を最強点とする収縮期駆出性雑音は、貧血による心拍出量増加（高拍出状態）に伴う機能性雑音と考えられる。 ・尿所見：潜血3＋。血尿のほか、ヘモグロビン尿（血管内溶血）でも陽性となる。 ・血液所見：Hb 9.0g/dLの貧血。MCV（平均赤血球容積）＝Ht÷赤血球数×10＝26÷252×1,000≒103fLと軽度の大球性である。溶血による造血亢進で、通常の赤血球より大きい網赤血球が増えていることを反映していると考えられる。白血球・血小板は正常。 ・血液生化学：総ビリルビン3.2mg/dLのうち直接ビリルビンは0.8mg/dLで、間接ビリルビン優位の上昇。LDは980U/Lと著明に高く、ASTの上昇はわずかである（LDは赤血球内に多く含まれ、溶血で上昇する）。ALPは正常で、肝胆道系疾患による黄疸は考えにくい。
診断へのプロセス
貧血＋間接ビリルビン優位の黄疸＋LD上昇は溶血性貧血を示す三つ組である。これに寒冷曝露で誘発される末梢の循環障害（指先・耳介の蒼白やチアノーゼ）が加わっていることから、低温で赤血球に結合して凝集を起こす自己抗体（寒冷凝集素）による寒冷凝集素症が最も考えられる。 寒冷凝集素は主にIgM型の冷式自己抗体で、体温より低い温度（体表に近い冷えた末梢血管内）で赤血球膜のI抗原に結合し、赤血球同士を凝集させる。凝集塊が末梢の細い血管で血流を妨げることで、指先や耳介の蒼白・チアノーゼ・しびれが生じる。さらにIgMは補体を強く活性化するため、赤血球表面にC3bが沈着し、主に肝臓のマクロファージに捕捉されて壊される（血管外溶血）。補体活性化が膜侵襲複合体の形成まで進むと血管内で赤血球が壊れ（血管内溶血）、ヘモグロビン尿を生じる。本例の尿潜血3＋はこれを反映していると考えられる。
設問の考え方
寒冷凝集素症で予想される検査所見を選ぶ。溶血性貧血に共通する所見（網赤血球増加、ハプトグロビン低下）の方向を正しく把握し、さらに自己抗体の型（IgMかIgGか）や、他の溶血性貧血（発作性夜間ヘモグロビン尿症など）の特徴的検査と区別することが求められる。
選択肢考察
- ×a. 網赤血球低値
溶血性貧血では、骨髄の造血能は保たれており、貧血を補うためにエリスロポエチンの分泌が増えて赤血球産生が亢進する。その結果、末梢血の網赤血球（骨髄から出たばかりの若い赤血球）は増加する。本例の軽度の大球性（MCV約103fL）も網赤血球増加を示唆する。網赤血球が低値となるのは、再生不良性貧血、赤芽球癆、腎性貧血など骨髄での産生が低下する貧血である。
- ○b. 寒冷凝集素高値
寒冷凝集素症は、低温で赤血球に結合して凝集を起こす自己抗体（寒冷凝集素）が高力価に存在することで生じる自己免疫性溶血性貧血である。寒冷凝集素価は健常者でも低力価で検出されることがあるが、本症では著明に上昇する（一般に数千倍以上となることが多い）。寒冷曝露による指先・耳介の循環障害と、溶血所見（貧血、間接ビリルビン優位の黄疸、LD上昇、ヘモグロビン尿）がそろう本例では、寒冷凝集素の高値が予想される。
- ×c. IgG型自己抗体陽性
寒冷凝集素症の自己抗体は、ほとんどがIgM型の冷式抗体である。直接Coombs試験（直接抗グロブリン試験）では、赤血球表面に結合した補体成分（C3d）が検出され、IgGは通常陰性となる。IgG型の自己抗体が関わるのは、体温付近で赤血球に結合する温式自己免疫性溶血性貧血（狭義のAIHA、直接Coombs試験でIgG陽性）と、冷式でもIgG型のDonath-Landsteiner抗体による発作性寒冷ヘモグロビン尿症である。
- ×d. 血清ハプトグロビン高値
ハプトグロビンは肝臓で作られる血漿蛋白で、溶血で血中に出た遊離ヘモグロビンと結合し、複合体として肝臓などで速やかに処理される。そのため溶血が起こると消費されて血清ハプトグロビンは低下し、検出感度以下になることも多い。溶血の有無を判断する重要な指標である。ハプトグロビンは急性期蛋白でもあり、炎症や悪性腫瘍で上昇することがある。
- ×e. GPIアンカー蛋白欠損赤血球陽性
GPI（グリコシルホスファチジルイノシトール）アンカー蛋白には、補体による溶血から赤血球を守るCD55（DAF）やCD59が含まれる。造血幹細胞のPIGA遺伝子の後天的変異によりこれらが欠損した赤血球が増えるのが発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）であり、フローサイトメトリーでCD55・CD59陰性の赤血球を検出して診断する。PNHは補体による血管内溶血（早朝のヘモグロビン尿など）、血栓症、骨髄不全を特徴とし、寒冷曝露による末梢循環障害は本症の特徴ではない。
自己免疫性溶血性貧血（AIHA）の分類
自己抗体が赤血球に最もよく結合する温度により分類する。 ・温式AIHA：体温付近で結合するIgG型抗体。直接Coombs試験でIgG（±C3d）陽性。主に脾臓で破壊される血管外溶血。AIHAの大部分を占める。治療は副腎皮質ステロイドが第一選択。 ・寒冷凝集素症：IgM型の冷式抗体（主に抗I抗体）。直接Coombs試験でC3d陽性。中高年に多い。 ・発作性寒冷ヘモグロビン尿症（PCH）：IgG型の二相性冷式抗体（Donath-Landsteiner抗体、抗P抗体）。低温で赤血球に結合し、温まると補体が活性化されて激しい血管内溶血を起こす。現在は主に小児のウイルス感染後に急性に発症する。
寒冷凝集素症のポイント
・原発性（特発性）：高齢者に多く、多くは単クローン性のIgM（κ型が多い）を産生するB細胞クローンの増殖を背景とする。慢性に経過し、冬季に増悪する。 ・続発性：マイコプラズマ肺炎（抗I抗体）、EBウイルスによる伝染性単核球症（抗i抗体）などの感染症に続く一過性のもの、悪性リンパ腫などのリンパ増殖性疾患に伴うもの。 ・症状：寒冷曝露による指先・耳介・鼻尖の蒼白・チアノーゼ、網状皮斑。溶血による貧血・黄疸、寒冷曝露後のヘモグロビン尿。 ・検査：寒冷凝集素価の著明な上昇、直接Coombs試験でC3d陽性、溶血所見（網赤血球増加、間接ビリルビン・LD上昇、ハプトグロビン低下）。採血後に室温で検体が冷えると試験管内で赤血球が凝集し、自動血球計数器で赤血球数が偽低値、MCVが偽高値を示すことがある（検体を37℃に保温して測定し直すと改善する）。末梢血塗抹では赤血球凝集像がみられる。 ・治療：保温・寒冷回避が基本。輸血や輸液は加温して行う。副腎皮質ステロイドは温式AIHAほどの効果は期待しにくい。薬物療法として抗CD20抗体（リツキシマブ）や、補体の古典経路を阻害する抗C1s抗体（スチムリマブ）が用いられる。続発性では原因疾患の治療を行う。
溶血性貧血に共通する所見
貧血、網赤血球増加、間接ビリルビン優位の黄疸、LD上昇（AST上昇は比較的軽度）、ハプトグロビン低下。血管内溶血では加えてヘモグロビン血症・ヘモグロビン尿、尿沈渣でのヘモジデリン尿がみられる。
POINT
・寒冷曝露で指先・耳介が蒼白〜チアノーゼ＋溶血性貧血→寒冷凝集素症。 ・寒冷凝集素症の自己抗体はIgM型冷式抗体（抗I）で、寒冷凝集素価が著明高値、直接Coombs試験はC3d陽性。 ・溶血性貧血では網赤血球増加、間接ビリルビン上昇、LD上昇、ハプトグロビン低下。 ・IgG型冷式抗体（Donath-Landsteiner抗体）は発作性寒冷ヘモグロビン尿症、IgG型温式抗体は温式AIHA。 ・GPIアンカー蛋白（CD55・CD59）欠損赤血球は発作性夜間ヘモグロビン尿症。