治療が効きすぎる危険―悪性リンパ腫の治療開始後に待ち受ける腫瘍崩壊症候群

所見の整理

32歳の男性。1か月の経過で気付いた無痛性の頸部・鼠径部腫瘤が主訴である。触診では右頸部、右鎖骨上窩、左頸部、右腋窩、右鼠径部と全身の体表リンパ節が多発性に腫大しており、いずれも表面平滑・弾性硬である。さらに脾腫（左肋骨弓下3cm）と臍下正中部の径5cmの腹部腫瘤（腹腔内・後腹膜リンパ節腫大と考えられる）を伴う。 検査では血算はほぼ正常だが、LD（乳酸脱水素酵素）875 U/Lと著増、可溶性IL-2受容体（sIL-2R）2,300 U/mLと高値、CRP 4.2 mg/dLと炎症反応がみられる。

診断へのプロセス

無痛性・弾性硬の多発リンパ節腫脹、脾腫、sIL-2R高値の組み合わせは悪性リンパ腫を強く示唆する。感染性リンパ節炎では圧痛を伴うことが多く、癌のリンパ節転移では石様硬で癒合しやすい点が異なる。 右頸部リンパ節の生検標本（弱拡大）では、リンパ節全体に大小の結節（濾胞様構造）が密に並んで増生しており、正常のリンパ節構造は失われている。この像から濾胞性リンパ腫（B細胞性の非Hodgkinリンパ腫）が考えられる。 病変は横隔膜の上下両側のリンパ節と脾臓に及ぶため、Ann Arbor分類では少なくとも病期Ⅲの進行期である。LD高値と腹部の大きな腫瘤は腫瘍量（tumor burden）が大きいことを示す。

設問の考え方

腫瘍量の大きい造血器腫瘍に化学療法（抗CD20抗体リツキシマブ併用療法など）を開始すると、短期間に大量の腫瘍細胞が崩壊し、細胞内の成分（核酸、カリウム、リン、乳酸などの代謝産物）が一気に血中へ放出される。これが腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome：TLS）であり、治療開始後に最も注意すべき合併症である。本例はLD高値、腹部の大きな腫瘤、クレアチニン1.3 mg/dLとやや高めの腎機能と、TLSの危険因子をもつ。 TLSで生じる代謝異常の方向（上がるか下がるか）を整理すると、高尿酸血症・高カリウム血症・高リン血症・低カルシウム血症、そして代謝性（乳酸）アシドーシスと急性腎障害である。これに照らして選択肢を判断する。

腫瘍崩壊症候群（TLS）

腫瘍細胞が短期間に大量に崩壊し、細胞内成分が血中に放出されることで生じる代謝異常の総称である。多くは化学療法開始後12〜72時間以内に発症するが、増殖の速い腫瘍では治療前に自然発症することもある。 ・高尿酸血症：核酸由来のプリン体の代謝産物。尿細管で結晶化し腎障害。 ・高カリウム血症：細胞内カリウムの放出。致死的不整脈の原因となり、最も緊急性が高い。 ・高リン血症：細胞内リンの放出。リン酸カルシウム沈着による腎障害。 ・低カルシウム血症：高リン血症に続発。テタニー、痙攣、不整脈。 ・代謝性アシドーシス（乳酸アシドーシスを含む）。 ・急性腎障害：上記が複合して生じ、さらに電解質異常を増悪させる悪循環となる。 検査値の異常のみのものをlaboratory TLS、腎障害・不整脈・痙攣などの臨床症状を伴うものをclinical TLSと呼ぶ（Cairo-Bishop分類）。

高リスク因子

・腫瘍側：増殖の速い腫瘍（Burkittリンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、急性白血病）、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫などの高悪性度リンパ腫、腫瘍量が大きい（巨大腫瘤、白血球著増）、LD高値、化学療法への感受性が高い。 ・患者側：治療前からの腎機能低下、脱水、高尿酸血症。

予防と治療

十分な補液による尿量確保、アロプリノール・フェブキソスタットによる尿酸生成抑制、高リスク例ではラスブリカーゼによる尿酸分解を行う。電解質と腎機能を頻回に測定し、高カリウム血症や腎不全が進行すれば透析を考慮する。かつては尿のアルカリ化が推奨されたが、リン酸カルシウムの沈着を助長しうるため現在はルーチンには行わない。

濾胞性リンパ腫

B細胞性の低悪性度（緩徐進行性）リンパ腫で、t(14;18)転座によるBCL2の過剰発現が特徴である。組織では腫瘍性の濾胞が密に増生する。進行期で発見されることが多い。低悪性度であるためTLSの頻度は高悪性度リンパ腫より低いが、腫瘍量が大きい場合や組織学的に高悪性度へ形質転換した場合には注意を要する。