歯の治療から心臓へ―緑色連鎖球菌の感染性心内膜炎に「殺菌的に、大量に」ペニシリンG
第118回医師国家試験 A問題 第22問
国試問題にチャレンジ
57歳の男性。発熱を主訴に来院した。2週間前から38℃前後の発熱と悪寒があり，自宅近くの診療所を受診した。解熱薬が処方されたが，その後も発熱が続き，労作時の息苦しさを自覚するようになったため救急外来へ紹介受診となった。10年前から糖尿病で内服加療中。約1か月前からう歯の治療中。アレルギー歴はない。意識は清明。体温38.2℃。脈拍104/分，整。血圧136/82mmHg。呼吸数26/分。SpO2 94％（room air）。心尖部を最強点とするLevine 3/6の汎〈全〉収縮期雑音を聴取する。呼吸音に異常を認めない。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。下肢に浮腫を認める。右手掌に有痛性皮疹を認めた。血液所見：赤血球478万，Hb 14.0g/dL，Ht 41％，白血球13,400，血小板15万。血液生化学所見：尿素窒素32mg/dL，クレアチニン1.3mg/dL，血糖175mg/dL，HbA1c 8.1％（基準4.9～6.0），Na 134mEq/L，K 4.2mEq/L。CRP 12mg/dL。胸部エックス線写真で心胸郭比は56％であり，肺血管陰影の増強を認める。心電図は洞性頻脈。心エコー図傍胸骨長軸像（A）とカラードプラ心エコー図傍胸骨長軸像（B）を示す。血液培養2セットからともに緑色連鎖球菌〈viridans streptococci〉が検出された。 薬剤感受性試験結果を待つ間に投与する抗菌薬で適切なのはどれか。
- a.ミノサイクリン
- b.リファンピシン
- c.レボフロキサシン
- d.クラリスロマイシン
- e.ベンジルペニシリン
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
う歯の治療中に生じた亜急性の発熱、新たな汎収縮期雑音、Osler結節がそろい、血液培養2セットから緑色連鎖球菌が検出されれば、改訂Duke基準の大基準を満たす感染性心内膜炎と診断できます。疣贅の内部には菌が高密度に存在し防御機構が届きにくいため、治療は殺菌性の抗菌薬を高用量・長期間静注するのが原則で、緑色連鎖球菌に対する第一選択はペニシリンG（ベンジルペニシリン）です。静菌性のミノサイクリンやクラリスロマイシンは適さず、レボフロキサシンは実績で劣り、リファンピシンは人工弁のブドウ球菌感染などでの併用薬という位置づけです。原因菌ごとの薬の選択に加え、弁破壊による心不全は早期手術を考える状況であることも押さえておきましょう。「なぜ殺菌性で長期間か」という病態の理解は、感染症治療全般で抗菌薬を選ぶ力の土台になります。
解答・解説
正解はeです
所見の整理
・2週間続く38℃前後の発熱と悪寒があり、解熱薬では改善しない。数週間単位で進む発熱であり、亜急性の経過といえる。 ・約1か月前からう歯の治療を受けている。歯科処置では口腔内常在菌が血流に入り込みやすい（一過性菌血症）。 ・10年来の糖尿病で、HbA1c 8.1%と血糖管理は不良である。感染に対する抵抗力が落ちている背景がある。 ・心尖部を最強点とする汎収縮期雑音（Levine 3/6）がある。心エコー図では僧帽弁尖の左房側への逸脱がみられ、カラードプラでは左室から左房へ向かう高度の逆流がみられる。弁が破壊されて生じた僧帽弁閉鎖不全症（MR）である。 ・労作時呼吸困難、頻呼吸（26/分）、SpO2 94%、心胸郭比（CTR）56%の心拡大、肺血管陰影の増強（肺うっ血）、下腿浮腫がある。MRに伴ううっ血性心不全が起きている。 ・右手掌の有痛性皮疹はOsler結節（指腹や手掌にできる、痛みを伴う小結節）を考える。免疫複合体の関与や微小塞栓によるとされる感染性心内膜炎（IE）の皮膚所見である。 ・白血球13,400/μL、CRP 12mg/dLと炎症反応が高い。尿素窒素とクレアチニンが軽度上昇しており、腎機能も低下している（心不全による腎血流低下、腎塞栓、免疫複合体性糸球体腎炎などが考えられる）。 ・血液培養2セットのいずれからも緑色連鎖球菌（viridans streptococci）が検出された。
診断
緑色連鎖球菌は口腔内の常在菌であり、自己弁IEの代表的な原因菌である。改訂Duke診断基準では、IEの典型的な原因菌が別々の2セットの血液培養から検出されること、および心エコーで弁の損傷（新たな弁逆流）がみられることが、それぞれ大基準にあたる。大基準2項目を満たすため、IEと確定診断できる。う歯の治療を侵入門戸とした緑色連鎖球菌による僧帽弁のIEで、弁破壊による急性MRとうっ血性心不全を合併している、とまとめられる。
設問の考え方
IEでは、疣贅（vegetation：弁に付着した血小板・フィブリンと菌の塊）の内部に菌が非常に高い密度で存在する。そこには好中球などの防御機構が届きにくい。このため、増殖を止めるだけの静菌性薬では再燃しやすく、殺菌性の抗菌薬を高用量・長期間（通常4週間以上）静注で投与するのが原則である。 薬剤感受性試験の結果が出るまでの間は、判明している菌種に有効性が高く、殺菌的に作用する薬を選ぶ。緑色連鎖球菌は多くがペニシリンに感受性を示すため、βラクタム系のペニシリンGが第一選択となる。本例にはβラクタム系薬へのアレルギー歴もない。
選択肢考察
- ×a. ミノサイクリン
テトラサイクリン系抗菌薬である。細菌リボソームの30Sサブユニットに結合して蛋白合成を阻害する。作用は静菌的であり、疣贅内の大量の菌を根絶する必要があるIEには向かない。主な対象はマイコプラズマ、クラミジア、リケッチア（つつが虫病など）などの細胞内寄生菌や非定型病原体である。連鎖球菌に対する効果は十分ではない。
- ×b. リファンピシン
DNA依存性RNAポリメラーゼを阻害してRNA合成を妨げる、殺菌性の抗結核薬である。単独で使うとすぐに耐性が生じるため、単剤では使用しない。IEでの役割は、人工弁などの異物に付着したブドウ球菌によるIE（バイオフィルムを形成する）に対して、他剤と併用する場合に限られる。自己弁の緑色連鎖球菌性IEである本例で、経験的に選ぶ薬ではない。
- ×c. レボフロキサシン
ニューキノロン系抗菌薬である。DNAジャイレース（DNA gyrase）とトポイソメラーゼⅣを阻害し、殺菌的に作用する。肺炎球菌などに効くレスピラトリーキノロンとして呼吸器感染症に使われるほか、グラム陰性桿菌や非定型病原体にも有効で、結核の二次治療薬として用いられることもある。緑色連鎖球菌に効く場合もあるが、IEでの治療経験と有効性はペニシリンに明らかに劣り、第一選択とはならない。
- ×d. クラリスロマイシン
マクロライド系抗菌薬である。リボソームの50Sサブユニットに作用して蛋白合成を阻害し、基本的には静菌的に働く。主な適応は、マイコプラズマなどによる非定型肺炎、百日咳、カンピロバクター腸炎、ヘリコバクター・ピロリ除菌、肺MAC症（非結核性抗酸菌症）である。わが国では連鎖球菌のマクロライド耐性率が高く、静菌性でもあるため、IEの治療には適さない。
- ○e. ベンジルペニシリン
ベンジルペニシリン（ペニシリンG）は、細胞壁合成を担うペニシリン結合蛋白に結合して細胞壁の合成を阻害し、殺菌的に作用する。緑色連鎖球菌の多くはペニシリンに高い感受性をもち、自己弁IEで最も実績のある第一選択薬である。大量（例: 1日2,400万単位を分割、または持続点滴）を静注で4週間程度投与するのが標準である。感受性によってはゲンタマイシンを併用して治療期間を短くすることや、アンピシリンやセフトリアキソンを代わりに使うこともある。感受性試験で最小発育阻止濃度（MIC）が高いと判明した場合は、結果に応じて薬剤を変更する。
感染性心内膜炎（IE）の概要
弁膜や心内膜に細菌などが付着して疣贅をつくり、菌血症、弁破壊、塞栓症、免疫学的な現象を引き起こす全身性の感染症である。基礎心疾患（弁膜症、先天性心疾患、人工弁など）や、歯科処置などによる一過性菌血症が発症の契機となる。
主な原因菌と臨床経過
・緑色連鎖球菌（口腔内常在菌）：亜急性の経過が多い。歯科処置やう歯が侵入門戸となる。 ・黄色ブドウ球菌：急性の経過をとり、弁破壊や膿瘍を起こしやすい。静注薬物使用者、血管内カテーテル、皮膚感染症が侵入門戸となる。注射薬物使用者では三尖弁に起きやすい。 ・腸球菌：消化管や尿路の処置後の高齢者に多い。 ・Streptococcus gallolyticus（旧名S. bovis）：大腸癌との関連があり、検出されたら大腸内視鏡検査を考える。 ・人工弁の術後早期：表皮ブドウ球菌などのコアグラーゼ陰性ブドウ球菌が多い。
身体所見（末梢所見）
・Osler結節：指腹や手掌にできる有痛性の小結節（免疫学的機序が主とされる） ・Janeway病変：手掌や足底にできる無痛性の出血斑（塞栓によるとされる） ・Roth斑：眼底にみられる中心が白い出血斑 ・爪下線状出血、眼瞼結膜の点状出血、脾腫
診断
改訂Duke診断基準（2023年にはDuke-ISCVID基準として改訂されている）を用いる。大基準は、典型的な原因菌が繰り返し血液培養で検出されることと、心エコーなどの画像で心内膜病変（疣贅、膿瘍、新たな弁逆流など）が確認されることである。小基準には、素因、38℃以上の発熱、血管現象（塞栓など）、免疫学的現象（Osler結節、Roth斑、糸球体腎炎など）などがある。血液培養は、抗菌薬投与の前に時間をずらして複数セット採取することが重要である。
治療
・殺菌性の抗菌薬を高用量・長期間（4〜6週間）静注する。 ・緑色連鎖球菌（ペニシリン感受性）：ペニシリンG、アンピシリン、セフトリアキソンなど。ゲンタマイシンを併用することもある。 ・メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（MSSA）：セファゾリンなど。メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）：バンコマイシン、ダプトマイシン。 ・腸球菌：アンピシリンにゲンタマイシンまたはセフトリアキソンを併用する。 ・外科手術を考える状況：弁破壊による心不全（本例が該当する）、抗菌薬でコントロールできない感染（弁輪部膿瘍など）、塞栓を起こすリスクの高い大きな疣贅。心不全を伴うIEは早期の手術を検討する。
手掌の皮疹の鑑別
手掌に紅色の皮疹をみたときは、IE（Osler結節、Janeway病変）のほかに、手足口病や第2期梅毒の皮疹（梅毒性乾癬など）も鑑別にあがる。
POINT
・う歯の治療中、亜急性の発熱、新たな心雑音、Osler結節がそろえば、緑色連鎖球菌によるIEを考える。 ・2セットの血液培養で典型菌が検出され、心エコーで弁の病変がみられることは、いずれも改訂Duke基準の大基準である。 ・IEの治療は、殺菌性の抗菌薬を高用量・長期間静注するのが原則である。静菌性のマクロライド系やテトラサイクリン系は適さない。 ・緑色連鎖球菌によるIEの第一選択はペニシリンG（ベンジルペニシリン）である。 ・リファンピシンは人工弁のブドウ球菌性IEに併用する薬である。 ・弁破壊による心不全を合併したIEは、早期の外科手術の適応となる。