「足が痛い」幼児に隠れた骨髄の異変―下肢痛から急性白血病を見抜く
第118回医師国家試験 A問題 第15問
国試問題にチャレンジ
3歳の男児。発熱と下肢痛を主訴に両親に連れられて来院した。1か月前に左足をひねって疼痛を自覚した。その後右下肢の疼痛も訴えるようになった。2週間前に38℃台の発熱が出現し，両下肢の疼痛も増強した。かかりつけ医を受診して抗菌薬を内服したが，発熱が持続している。身長103cm，体重17kg。体温37.5℃。脈拍128/分，整。血圧106/70mmHg。両側下腿に紫斑を数個認める。眼瞼結膜は貧血様である。眼球結膜に異常を認めない。咽頭に発赤を認めない。心音と呼吸音とに異常を認めない。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。表在リンパ節を触知しない。下肢に関節腫脹や可動域制限を認めない。血液所見：赤血球298万，Hb 7.2g/dL，Ht 23％，網赤血球1.8％，白血球15,400（桿状核好中球3％，分葉核好中球8％，好酸球1％，単球4％，リンパ球84％），血小板2.0万。血液生化学所見：総蛋白7.5g/dL，アルブミン4.4g/dL，総ビリルビン0.3mg/dL，直接ビリルビン0.1mg/dL，AST 45U/L，ALT 19U/L，LD 520U/L（基準190～365），ALP 180U/L（基準115～359），CK 60U/L（基準43～270），尿素窒素10mg/dL，クレアチニン0.3mg/dL，尿酸6.2mg/dL，Na 140mEq/L，K 4.0mEq/L，Cl 101mEq/L，Ca 11.0 mg/dL，P 6.0mg/dL。CRP 1.2mg/dL。両下肢エックス線写真で異常を認めない。骨髄血塗抹May-Giemsa染色標本を示す。 可能性が高い疾患はどれか。
- a.骨髄炎
- b.骨肉腫
- c.急性白血病
- d.再生不良性貧血
- e.血球貪食性リンパ組織球症
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
幼児の骨痛・下肢痛に抗菌薬無効の発熱、貧血、血小板減少による紫斑が重なる場合は、急性白血病、特に小児で最も多い急性リンパ性白血病を疑います。骨痛は骨髄腔内の白血病細胞の増殖によるもので、エックス線が正常でも否定できず、また末梢血のリンパ芽球は分画でリンパ球と数えられることがある点に注意が必要です。骨髄炎や骨肉腫は局所所見や画像異常を伴い血球減少を説明できず、再生不良性貧血は低形成骨髄で芽球増加がなく、血球貪食性リンパ組織球症は高熱・肝脾腫・高フェリチン血症・貪食像が特徴です。確定には骨髄検査で芽球の増加を確認し、表面マーカーや染色体・遺伝子検査で病型とリスクを評価します。小児の急性リンパ性白血病は治療成績が良好なため、整形外科的な訴えの裏に潜む血液疾患を見逃さない視点が重要です。
解答・解説
正解はcです
所見の整理
・患者背景：3歳の男児。小児の急性リンパ性白血病（ALL）の好発年齢（2〜5歳）にあたる。 ・症状：約1か月続く下肢痛（片側から両側へ拡大し、増強）と、抗菌薬に反応しない発熱。 ・身体所見：両下腿の紫斑（出血傾向）、眼瞼結膜の貧血、頻脈（128/分）。関節腫脹・可動域制限はなく、肝脾腫・リンパ節腫脹もない。 ・血算：Hb 7.2g/dLの貧血で、網赤血球1.8％（絶対数は約5.4万/μL）と貧血の程度に比して骨髄の反応が乏しい。血小板2.0万/μLと高度に減少。白血球は15,400/μLと増加しているが、その84％が「リンパ球」と判定され、好中球（桿状核＋分葉核）は11％、絶対数で約1,700/μLにすぎない。 ・生化学：LD 520U/Lと上昇（細胞の増殖・崩壊の亢進を示唆）。尿酸6.2mg/dLは幼児としては高め、Ca 11.0mg/dLも軽度高値である。肝・腎機能は保たれ、溶血を示すビリルビン上昇もない。CRPは1.2mg/dLと軽度上昇にとどまる。 ・画像：両下肢エックス線写真は正常。 ・骨髄血塗抹：核/細胞質比（N/C比）が高く、細胞質の乏しい小型〜中型の幼若な細胞（リンパ芽球）が多数を占める像。
診断へのプロセス
1）貧血と血小板減少という2系統の血球減少があり、好中球も相対的に少ない。網赤血球の反応が乏しいことから、末梢での破壊・消費よりも骨髄での産生低下が考えやすい。骨髄が異常細胞に占拠されている（骨髄浸潤）か、骨髄そのものの低形成か、が鑑別の軸になる。 2）白血球は増加しており、自動血球計数や目視分類で「リンパ球」とされた細胞の中に芽球が含まれている可能性を考える。リンパ芽球は成熟リンパ球と形態が近いため、末梢血の分画ではリンパ球として数えられることがあり注意を要する。 3）下肢痛は、骨髄腔内で白血病細胞が急速に増殖し、骨髄内圧の上昇や骨膜への浸潤を起こすことによる骨痛と解釈できる。小児ALLでは骨・関節痛が初発症状となり、整形外科的疾患や若年性特発性関節炎と誤認されることがある。エックス線で異常がなくても骨痛は生じうる。 4）発熱が抗菌薬で改善しないこと、LD上昇・尿酸高値は腫瘍細胞の増殖・崩壊を反映すると考えられ、悪性腫瘍を強く疑わせる。 5）骨髄でリンパ芽球が著増していることから、急性白血病、なかでも小児に最も多い急性リンパ性白血病と診断できる。
設問の考え方
「血球減少＋骨痛＋抗菌薬無効の発熱」の組み合わせを示す小児では、まず急性白血病を考え、骨髄検査で芽球の増加を確認する。他の選択肢は、それぞれ血球減少・芽球増加・画像所見のいずれかを説明できない点で除外される。
選択肢考察
- ×a. 骨髄炎
小児の急性骨髄炎は主に黄色ブドウ球菌による血行性感染で、大腿骨・脛骨の骨幹端に好発する。発熱と下肢痛は本症例と共通するが、通常は罹患部の局所的な圧痛・腫脹・熱感や患肢を動かさない（跛行・偽性麻痺）といった局所所見を伴い、両側に移動・拡大する経過は典型的でない。発症から1か月経過していれば、エックス線で骨膜反応や骨透亮像などが出現していることが多い。何より、骨髄炎では白血球（好中球）は増加するが、高度の貧血・血小板減少や骨髄でのリンパ芽球の増加は説明できない。
- ×b. 骨肉腫
骨肉腫は最も頻度の高い原発性悪性骨腫瘍で、10歳代（思春期）の成長期に好発し、大腿骨遠位・脛骨近位など膝周囲の骨幹端に多い。3歳での発症はまれである。局所の疼痛・腫脹を呈し、エックス線では骨破壊像や、Codman三角・旭日像（spicula）といった骨膜反応がみられる。本症例ではエックス線が正常で、両側性の痛みであること、さらに血球減少や骨髄のリンパ芽球増加は骨肉腫では説明できない。
- ○c. 急性白血病
好発年齢の幼児に、骨痛（下肢痛）、抗菌薬無効の発熱、紫斑と貧血がみられ、血液検査で貧血・高度の血小板減少・好中球の相対的減少、および「リンパ球」と分類された細胞を主体とする白血球増加を認める。LD上昇や尿酸高値は腫瘍細胞の増殖・崩壊を示唆する。骨髄塗抹ではN/C比の高い幼若なリンパ芽球が骨髄を占拠しており、急性白血病、特に急性リンパ性白血病（ALL）と診断できる。骨髄が白血病細胞に占められることで正常造血が抑制され（貧血・血小板減少・好中球減少）、骨髄腔内の増殖が骨痛を生じる。確定には骨髄の芽球比率（WHO分類で20％以上）と、フローサイトメトリーによる細胞表面マーカー解析（B前駆細胞型ではCD19、CD10、CD79a、TdTなど）、染色体・遺伝子検査を行い、病型とリスクを決める。
- ×d. 再生不良性貧血
再生不良性貧血は造血幹細胞の障害により汎血球減少と低形成骨髄（脂肪髄）を呈する疾患である。本症例の貧血・血小板減少は合致するが、再生不良性貧血では白血球（特に好中球）が減少し、白血球増加はみられない。骨髄は細胞成分が乏しく、芽球の増加もない。また骨痛を生じる疾患ではない。そもそも再生不良性貧血は、白血病や骨髄異形成症候群など他の血球減少の原因を除外して診断する疾患であり、骨髄でリンパ芽球が増加している本症例は該当しない。
- ×e. 血球貪食性リンパ組織球症
血球貪食性リンパ組織球症（HLH）は、過剰に活性化したT細胞・マクロファージによる高サイトカイン血症のため、持続する高熱、血球減少（2系統以上）、肝脾腫、高フェリチン血症、高トリグリセリド血症・低フィブリノゲン血症、骨髄などでの血球貪食像を示す病態である。小児ではEBウイルス感染に続発するものや家族性のものが多い。本症例は来院時体温37.5℃で、肝脾腫がなく、骨髄で目立つのは貪食像を示すマクロファージではなくリンパ芽球の増加であり、HLHは考えにくい。なお、白血病などの悪性腫瘍がHLHの誘因となることはある。
小児急性リンパ性白血病（ALL）の概要
・小児がんで最も多いのが白血病で、そのうち約7〜8割をALLが占める。好発年齢は2〜5歳。病型はB前駆細胞性が大部分を占め、T細胞性は年長の男児に多い。 ・症状は、①骨髄での正常造血の抑制によるもの（貧血による顔色不良・易疲労、血小板減少による紫斑・鼻出血、好中球減少による易感染・発熱）、②白血病細胞の臓器浸潤によるもの（骨痛・関節痛、肝脾腫、リンパ節腫脹、T細胞性での縦隔（胸腺）腫大による咳・呼吸困難・上大静脈症候群、中枢神経浸潤による頭痛・嘔吐、精巣浸潤による無痛性の精巣腫大）に分けて整理する。 ・中枢神経と精巣は抗がん剤が届きにくい「聖域」とされ、再発部位として重要である。
検査所見
・末梢血では白血球数は増加・正常・減少のいずれもありうる。芽球が末梢血に出ないこともある。 ・LD・尿酸の上昇は腫瘍細胞の増殖と崩壊を反映する。治療開始時には大量の腫瘍細胞が崩壊し、高尿酸血症・高カリウム血症・高リン血症・低カルシウム血症・急性腎障害をきたす腫瘍崩壊症候群に注意し、大量補液や尿酸低下薬（ラスブリカーゼなど）で予防する。 ・ALLではまれに副甲状腺ホルモン関連蛋白（PTHrP）の産生や骨破壊により高カルシウム血症を伴うことがある。 ・骨髄検査で芽球の割合、ペルオキシダーゼ（MPO）染色（ALLでは陰性、骨髄性では陽性が3％以上）、表面マーカー、染色体・遺伝子異常（高二倍体、ETV6-RUNX1、BCR-ABL1、KMT2A再構成など）を調べる。
予後
・小児ALLは多剤併用化学療法で長期生存率が約90％に達する。 ・1〜9歳、初診時白血球数5万/μL未満は標準リスク因子とされ、乳児（1歳未満）、10歳以上、高白血球数、BCR-ABL1陽性やKMT2A再構成、初期治療反応不良、微小残存病変（MRD）陽性などは予後不良因子である。
小児の血球減少と骨痛の鑑別
・免疫性血小板減少症（ITP）：小児の血小板減少で最も多いが、貧血や骨痛、発熱は伴わない。 ・神経芽腫の骨髄転移：骨痛と血球減少をきたしうる。腹部腫瘤、眼窩周囲の皮下出血、尿中VMA・HVA上昇が手がかり。 ・若年性特発性関節炎：発熱と関節痛をきたすが、血球減少は通常みられない。関節痛を訴える小児で血球減少やLD上昇があれば白血病を除外する。
POINT
・小児（2〜5歳）の骨痛・下肢痛＋抗菌薬無効の発熱＋貧血・血小板減少（紫斑）は急性リンパ性白血病を疑う。 ・骨痛は骨髄腔内での白血病細胞の増殖による。エックス線が正常でも否定できない。 ・末梢血のリンパ芽球は「リンパ球」と分類されることがあり、白血球分画のリンパ球増多に注意する。 ・確定診断は骨髄検査（芽球の増加、MPO染色、表面マーカー、染色体・遺伝子検査）。 ・再生不良性貧血は低形成骨髄で芽球増加なし、HLHは高熱・肝脾腫・高フェリチン・貪食像が特徴。