腫れるけれど溶かさない―IgG4関連疾患の「腫大・肥厚」を見抜く
第115回医師国家試験 D問題 第38問
国試問題にチャレンジ
64歳の男性。両側顎下部の腫脹を主訴に来院した。1年前から家人に両まぶたが腫れていると指摘されるようになった。2週前から両側顎下部に痛みを伴わない腫脹が出現し，腫れが持続するため受診した。体温36.5℃。脈拍64/分，整。血圧110/76mmHg。両側顎下部に径2cmの腫瘤を触知し，圧迫により唾液流出を認める。圧痛はない。咽頭，喉頭に腫瘤性病変を認めない。血液所見：赤血球445万，Hb 14.6g/dL，Ht 44％，白血球5,500，血小板27万。血液生化学所見：総蛋白7.8g/dL，アルブミン4.5g/dL，IgG 1,714mg/dL（基準960～1,960），IgA 274mg/dL（基準110～410），IgM 55mg/dL（基準65～350），IgG4 515 mg/dL（基準4.8～105），総ビリルビン2.1mg/dL，AST 26U/L，ALT 35U/L，γ-GT 118U/L（基準8～50），アミラーゼ170U/L（基準37～160），尿素窒素18mg/dL，クレアチニン1.0mg/dL，血糖124mg/dL，HbA1c 6.3％（基準4.6～6.2）。免疫血清学所見：抗核抗体陰性，リウマトイド因子〈RF〉陰性，CH50 20 U/mL（基準30～40），C3 38mg/dL（基準52～112），C4 8mg/dL（基準16～51）。頸部造影CTを下に示す。右顎下腺生検病理組織では，著明なリンパ球，形質細胞の浸潤と線維化を認めた。免疫染色ではIgG4/IgG陽性細胞比50％，IgG4陽性形質細胞50/HPFであった。 この患者で認める可能性が低い所見はどれか。
- a.両側涙腺腫大
- b.膵びまん性腫大
- c.総胆管の壁肥厚
- d.多発性骨融解像
- e.びまん性腎腫大
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
両側涙腺・顎下腺の無痛性で持続的な対称性腫大に血清IgG4高値と、病理でのIgG4陽性形質細胞浸潤・線維化がそろえば、IgG4関連疾患と診断できます。本症は全身性疾患で、1型自己免疫性膵炎による膵のびまん性腫大、硬化性胆管炎による胆管壁肥厚、尿細管間質性腎炎による腎腫大など、臓器の「腫大・肥厚」型の病変を多発させ、腎病変合併例では低補体血症もみられやすくなります。一方、多発性骨融解像は単クローン性形質細胞が増殖する多発性骨髄腫や溶骨性骨転移の所見であり、多クローン性の反応性形質細胞が浸潤するIgG4関連疾患の特徴ではありません。治療はステロイドが奏効しますが再燃しやすく、膵癌・胆管癌・悪性リンパ腫などとの鑑別が臨床上きわめて重要です。病変の形態から疾患の性質を考える視点は、全身性炎症性疾患の理解に広く役立ちます。
解答・解説
正解はdです
所見の整理
・64歳男性。1年前からの両側上眼瞼の腫れ：両側涙腺の腫大を示唆する。 ・2週前からの両側顎下部の無痛性・持続性の腫脹。径2cmの腫瘤で、圧迫により唾液が流出し、圧痛はない：顎下腺そのものが左右対称に腫れている。細菌性唾液腺炎のような急性炎症（発熱・圧痛・排膿）ではなく、慢性の炎症性腫大と考えられる。 ・頸部造影CT：両側の顎下腺が左右対称に腫大している。 ・血清IgG4 515mg/dL：著明高値（IgG4関連疾患の診断基準の目安は135mg/dL以上）。 ・総ビリルビン2.1mg/dL、γ-GT 118U/Lの上昇：胆道系の障害（胆汁うっ滞）を示唆し、硬化性胆管炎の合併を考える。 ・アミラーゼ軽度上昇、HbA1c 6.3%と軽度高値：膵病変（自己免疫性膵炎）による膵外分泌・内分泌機能への影響を示唆する。 ・CH50、C3、C4の低下（低補体血症）：抗核抗体・リウマトイド因子は陰性で、全身性エリテマトーデス（SLE）などの膠原病は考えにくい。IgG4関連疾患では、免疫複合体の形成による補体消費が起こり、とくに腎病変を伴う例で低補体血症がみられやすい。 ・顎下腺生検：著明なリンパ球・形質細胞浸潤と線維化、IgG4/IgG陽性細胞比50%（40%超）、IgG4陽性形質細胞50/HPF（10/HPF超）。
診断へのプロセス
両側涙腺・顎下腺の対称性無痛性腫大は、かつてMikulicz病と呼ばれた病態であり、現在はIgG4関連疾患の涙腺・唾液腺病変（IgG4関連涙腺・唾液腺炎）と位置づけられている。本例は、①臓器のびまん性・限局性腫大（涙腺・顎下腺）、②血清IgG4高値（135mg/dL以上）、③病理でのIgG4陽性形質細胞浸潤と線維化（IgG4/IgG比40%超、IgG4陽性形質細胞10/HPF超）をすべて満たし、IgG4関連疾患と確定できる。Sjögren症候群との鑑別では、抗核抗体陰性で、腺腫脹が持続性であり、乾燥症状が目立たない点が参考になる。悪性リンパ腫など腫瘍性疾患の除外も重要だが、生検所見はIgG4関連疾患に合致する。 さらに、胆道系酵素・ビリルビンの上昇は硬化性胆管炎、アミラーゼとHbA1cの軽度上昇は自己免疫性膵炎、低補体血症は腎病変の合併を示唆し、多臓器に病変が及んでいる可能性が高い。
設問への考え方
IgG4関連疾患は、全身のさまざまな臓器にリンパ球・IgG4陽性形質細胞浸潤と線維化をきたし、臓器の腫大・結節・壁肥厚を生じる疾患である。各選択肢が、この「腫大・肥厚」型の病変に当てはまるかを考える。骨を溶かす病変は本症の特徴ではない。
選択肢考察
- ×a. 両側涙腺腫大
IgG4関連疾患の代表的な病変であり、本例で認める可能性が高い。涙腺は上眼瞼の外側上方にあり、腫大すると上まぶたの腫れとして気付かれる。1年前からの両側眼瞼腫脹はこれに一致する。涙腺と唾液腺（顎下腺など）が左右対称に腫れる病態はかつてMikulicz病と呼ばれ、現在はIgG4関連涙腺・唾液腺炎として扱われる。
- ×b. 膵びまん性腫大
IgG4関連疾患の膵病変は1型自己免疫性膵炎と呼ばれ、膵のびまん性腫大（いわゆるソーセージ様腫大）や限局性腫大、主膵管のびまん性・限局性狭細化を示す。造影CTでは膵周囲に低吸収の被膜様構造（capsule-like rim）がみられることがある。本例のアミラーゼ軽度上昇やHbA1c高値（膵内分泌機能の低下による糖尿病傾向）も膵病変の合併を示唆し、認める可能性が高い。
- ×c. 総胆管の壁肥厚
IgG4関連硬化性胆管炎では、胆管壁にリンパ球・形質細胞浸潤と線維化が起こり、総胆管などの胆管壁が全周性に肥厚して狭窄をきたす。自己免疫性膵炎に合併することが多く、膵内胆管（下部胆管）の狭窄が典型的である。本例の総ビリルビン上昇とγ-GT上昇は胆汁うっ滞を示し、この病変の存在を示唆するため、認める可能性が高い。
- ○d. 多発性骨融解像
IgG4関連疾患の病変は、炎症細胞浸潤と線維化による臓器の腫大・結節・壁肥厚が主体であり、骨を破壊して多発性の骨融解像（打ち抜き像など）をつくることは特徴ではない。多発性骨融解像は多発性骨髄腫（単クローン性形質細胞による破骨細胞の活性化）や癌の溶骨性骨転移などでみられる所見である。本例では貧血・腎機能障害もなく、増えているのは多クローン性の反応性形質細胞であり、認める可能性は低い。
- ×e. びまん性腎腫大
IgG4関連腎臓病では、尿細管間質性腎炎を主体とした病変が生じ、造影CTで腎実質の多発性造影不良域、腎のびまん性腫大、腎盂壁の肥厚などがみられる。腎病変を伴う例では低補体血症や高IgE血症を伴うことが多く、本例のCH50・C3・C4低下は腎病変の合併を示唆する。したがって認める可能性が高い。
IgG4関連疾患の概要
・中高年の男性に多い。血清IgG4高値と、罹患臓器へのIgG4陽性形質細胞浸潤・特徴的な線維化（花筵状線維化：storiform fibrosis）、閉塞性静脈炎を特徴とする全身性の慢性炎症性疾患である。 ・同時性・異時性に複数の臓器が侵されることが多い。
主な罹患臓器と病名
・涙腺・唾液腺：IgG4関連涙腺・唾液腺炎（かつてのMikulicz病、顎下腺単独ではKüttner腫瘍と呼ばれた病態を含む） ・膵：1型自己免疫性膵炎 ・胆管：IgG4関連硬化性胆管炎 ・腎：IgG4関連腎臓病（尿細管間質性腎炎） ・後腹膜：後腹膜線維症（尿管閉塞から水腎症をきたしうる） ・そのほか眼窩、下垂体（下垂体炎）、甲状腺、肺、大動脈（炎症性大動脈瘤）、前立腺、リンパ節など。
診断基準（2020年改訂 IgG4関連疾患包括診断基準の骨子）
1）臨床的・画像的診断：単一または複数臓器に特徴的なびまん性あるいは限局性の腫大、腫瘤、結節、肥厚性病変を認める。 2）血清学的診断：血清IgG4 135mg/dL以上。 3）病理学的診断：①著明なリンパ球・形質細胞の浸潤と線維化、②IgG4陽性形質細胞浸潤（IgG4/IgG陽性細胞比40%以上かつIgG4陽性形質細胞が10/HPFを超える）、③花筵状線維化、④閉塞性静脈炎のうち2つ以上。 1）＋2）＋3）を満たせば確診である。悪性腫瘍（悪性リンパ腫、癌）や類似疾患（Sjögren症候群、多中心性Castleman病、ANCA関連血管炎など）の除外が必要である。
検査所見の特徴
・血清IgG4高値、IgG高値（本例は基準範囲内）、IgE高値や好酸球増多を伴うことがある。 ・低補体血症は、とくに腎病変合併例で多い。 ・抗核抗体・リウマトイド因子は陰性のことが多い。抗SS-A/SS-B抗体は通常陰性で、Sjögren症候群との鑑別に役立つ。
治療
・副腎皮質ステロイドへの反応が良好で、腫大した臓器は縮小し、機能も改善することが多い。ただし減量・中止で再燃しやすく、維持療法を行うことが多い。難治例・再燃例ではリツキシマブなどが検討される。
多発性骨融解像をきたす代表的疾患
・多発性骨髄腫：頭蓋骨の打ち抜き像（punched-out lesion）、高カルシウム血症、腎障害、貧血、M蛋白。 ・溶骨性骨転移：肺癌、腎癌、甲状腺癌、乳癌など。 ・Langerhans細胞組織球症など。
POINT
・両側涙腺・顎下腺の無痛性対称性腫大＋血清IgG4高値（135mg/dL以上）→ IgG4関連疾患。 ・病理：IgG4/IgG陽性細胞比40%以上かつIgG4陽性形質細胞10/HPF超、花筵状線維化、閉塞性静脈炎。 ・膵（自己免疫性膵炎）、胆管（硬化性胆管炎）、腎（尿細管間質性腎炎）、後腹膜などに腫大・肥厚性病変をきたす多臓器疾患。 ・腎病変合併例では低補体血症がみられやすい。 ・多発性骨融解像は多発性骨髄腫や溶骨性骨転移の所見であり、IgG4関連疾患の特徴ではない。 ・ステロイドがよく効くが、再燃しやすい。