笑うと力が抜ける、寝入りばなに金縛り―ナルコレプシーは睡眠を「記録」して診断する
第115回医師国家試験 D問題 第31問
国試問題にチャレンジ
19歳の男性。日中の耐えがたい眠気を主訴に来院した。約3年前から日中に突然の眠気に襲われ眠り込んでしまうことがあったが，アルバイトや授業で疲れているためと思っていた。先日，大学の講義中に教員に指名され質問に答えている最中に突然の眠気に襲われ，眠り込んでしまうことがあったため，心配した教員に勧められて受診した。突然の眠気以外にも，友人との会話で爆笑した時や驚いた時に急に脱力が生じて倒れこんでしまうことがあった。また，入眠時に人の気配を感じたり，金縛りにあって体の自由が利かなくなったりしたこともあったという。神経診察で異常はなく，頭部MRIでも異常はみられなかった。特記すべき既往はない。 診断に有用な検査はどれか。
- a.針筋電図
- b.聴性脳幹反応
- c.Holter心電図
- d.ポリソムノグラフィ
- e.ドパミントランスポーターSPECT
対話形式の解説
ドクター
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日中の耐えがたい眠気に加え、笑いや驚きで誘発される情動脱力発作、入眠時幻覚、睡眠麻痺の四徴がそろえばナルコレプシーを考えます。病態は視床下部のオレキシン産生神経の脱落で、覚醒の維持が不安定になり、覚醒中や入眠直後にレム睡眠の要素が割り込むことで特徴的な症状が生じます。診断には夜間のポリソムノグラフィで他の睡眠障害を除外したうえで翌日にMSLTを行い、平均睡眠潜時8分以下かつ入眠時レム睡眠期2回以上を確認するほか、脳脊髄液オレキシン低下も診断に用いられます。Holter心電図は不整脈、針筋電図は筋原性・神経原性の鑑別、聴性脳幹反応は聴覚伝導路、ドパミントランスポーターSPECTはParkinson病などの評価に用いる検査で、ナルコレプシーの診断には役立ちません。若年者の強い眠気を単なる睡眠不足と決めつけず、随伴症状を丁寧に聴取する姿勢が早期診断の鍵となります。
解答・解説
正解はdです
所見の整理
・19歳の男性。約3年前（10歳代半ば）から、日中に突然の眠気に襲われ眠り込んでしまう ・講義中に教員の質問に答えている最中という、通常なら眠るはずのない緊張した場面でも眠り込んだ → 睡眠発作（抵抗できない居眠り） ・爆笑した時や驚いた時に急に脱力して倒れ込む → 情動脱力発作（カタプレキシー） ・入眠時に人の気配を感じる → 入眠時幻覚 ・入眠時に金縛りにあい体が動かない → 睡眠麻痺 ・神経診察、頭部MRIは正常、特記すべき既往なし → 脳腫瘍などの器質的疾患や他の身体疾患は否定的
診断へのプロセス
日中の過剰な眠気をきたす原因は、睡眠不足、閉塞性睡眠時無呼吸、うつ病、薬剤の影響、概日リズム睡眠障害など多岐にわたる。しかし本例では、睡眠発作に加えて、ナルコレプシーに特異性の高い情動脱力発作がみられ、さらに入眠時幻覚と睡眠麻痺も伴っている。これら4症状はナルコレプシーの四徴とよばれ、10歳代での発症も典型的である。以上からナルコレプシー、なかでも情動脱力発作を伴う「ナルコレプシータイプ1」が最も考えられる。 ナルコレプシー（タイプ1）は、視床下部で覚醒の維持に働く神経伝達物質オレキシン（ヒポクレチンともいう）を産生する神経細胞が脱落することで起こる。覚醒の維持が不安定になるとともに、本来は睡眠の後半に現れるレム睡眠（REM：rapid eye movement、急速眼球運動を伴う睡眠段階）の調節が乱れ、覚醒中や寝入りばなにレム睡眠の要素が割り込む。レム睡眠中の骨格筋の脱力が覚醒中に起こるのが情動脱力発作、入眠直後のレム睡眠で夢見と脱力が意識される体験が入眠時幻覚と睡眠麻痺である。
設問の考え方
ナルコレプシーの客観的な診断には、睡眠の状態を生理学的に記録する検査が必要である。夜間の終夜ポリソムノグラフィ（polysomnography：PSG）で他の睡眠障害を除外したうえで、翌日日中に反復睡眠潜時検査（multiple sleep latency test：MSLT）を行い、寝つくまでの時間の短さと入眠直後のレム睡眠の出現を確認する。選択肢の中で診断に有用なのはポリソムノグラフィである。
選択肢考察
- ×a. 針筋電図
針筋電図は筋肉に針電極を刺し、安静時や随意収縮時の筋の電気活動を記録する検査である。筋力低下が筋そのものの障害（筋原性）によるのか、筋を支配する神経の障害（神経原性）によるのかを区別するのに用いる。情動脱力発作は一過性の筋緊張消失で、発作時以外は神経・筋に異常がなく、本例も神経診察は正常である。ナルコレプシーの診断には役立たない。
- ×b. 聴性脳幹反応
聴性脳幹反応（auditory brainstem response：ABR）は、クリック音などの音刺激後およそ10ミリ秒以内に現れる誘発電位を頭皮上から記録する検査で、聴神経から脳幹に至る聴覚伝導路の機能を反映する。新生児や乳幼児の聴力評価、聴神経腫瘍などの脳幹病変の評価、脳死判定の補助、手術中のモニタリングなどに用いられる。ナルコレプシーの原因である視床下部のオレキシン系の障害や睡眠構造の異常は評価できない。
- ×c. Holter心電図
Holter心電図は携帯型の記録器を装着し、通常24時間程度の心電図を連続記録する検査で、発作性の不整脈や一過性の心筋虚血の検出に用いる。不整脈による失神（Adams-Stokes発作）では突然意識を失って倒れることがあり、倒れ込む症状の鑑別として考えうる。しかし本例の脱力は笑いや驚きといった情動を引き金に生じ、意識は保たれるのが情動脱力発作の特徴であり、心原性失神とは異なる。ナルコレプシーの診断に有用な検査ではない。
- ○d. ポリソムノグラフィ
ポリソムノグラフィは、脳波、眼球運動、オトガイ筋の筋電図を同時に記録して睡眠段階（ノンレム睡眠・レム睡眠）を判定し、さらに呼吸の気流、胸腹部の呼吸運動、動脈血酸素飽和度、心電図、下肢の筋電図なども記録する検査である。ナルコレプシーでは夜間の睡眠でも入眠から間もなくレム睡眠が出現しやすく（入眠時レム睡眠期、sleep onset REM period：SOREMP）、夜間の睡眠が分断されることも多い。また、日中の眠気の原因となる閉塞性睡眠時無呼吸などを除外し、翌日に行う反復睡眠潜時検査（MSLT）の前提となる夜間睡眠が十分であったことを確認するためにも必須である。MSLTでは平均睡眠潜時が8分以下で、SOREMPが2回以上みられることがナルコレプシーの診断基準の一つとなっている。
- ×e. ドパミントランスポーターSPECT
ドパミントランスポーターSPECT（single photon emission computed tomography、単一光子放射断層撮影）は、ドパミントランスポーターに結合する放射性薬剤（123I-イオフルパン）を静注し、線条体のドパミン神経終末の量を画像化する検査である。健常者では線条体に左右対称の三日月状（コンマ状）の集積がみられるが、黒質線条体ドパミン神経が変性するParkinson病やLewy小体型認知症、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺などでは集積が低下する。ナルコレプシーの病態はオレキシン神経の脱落であり、この検査で異常は捉えられない。
ナルコレプシーの概要
・日中の耐えがたい眠気と居眠りを繰り返す過眠症の一つ。10歳代での発症が多く、わが国の有病率は欧米より高く、数百人に1人程度と報告されている ・四徴：睡眠発作、情動脱力発作（カタプレキシー）、入眠時幻覚、睡眠麻痺。夜間の睡眠の分断（中途覚醒の多さ）もよくみられる ・情動脱力発作は、笑い・喜び・驚き・怒りなどの強い情動で誘発される両側性の筋緊張低下で、膝の力が抜ける、顔面がゆるむ、ろれつが回らないなどの軽いものから倒れ込むものまである。持続は通常数秒から2分程度で、発作中も意識は保たれる ・入眠時幻覚は、寝入りばなに見たり感じたりする生々しい夢のような体験（人の気配、人影など）で、恐怖を伴うことが多い。睡眠麻痺は、入眠時や覚醒時に意識はあるのに体を動かせない状態で、いわゆる金縛りである
病態
タイプ1では視床下部外側野のオレキシン産生神経細胞が選択的に脱落し、脳脊髄液中のオレキシン（ヒポクレチン1）濃度が著しく低下する。HLA-DQβ1鎖遺伝子の06:02アレル（血清型ではHLA-DR2/DQ6として知られる）との強い関連があり、自己免疫機序が想定されている。
診断（睡眠障害国際分類 第3版：ICSD-3に基づく概要）
・ナルコレプシータイプ1：3か月以上続く日中の耐えがたい眠気があり、以下のいずれかを満たす (1) 情動脱力発作があり、かつMSLTで平均睡眠潜時8分以下、SOREMPが2回以上（前夜のPSGでのSOREMPも1回として数えてよい） (2) 脳脊髄液中のオレキシン濃度の低下（110pg/mL以下、または正常平均値の3分の1未満） ・ナルコレプシータイプ2：情動脱力発作がなく、MSLTの基準を満たし、脳脊髄液中のオレキシン濃度は低下していない
ポリソムノグラフィとMSLT
・PSG：夜間に脳波・眼球運動・筋電図・呼吸・酸素飽和度などを同時記録し、睡眠段階と睡眠中の異常（無呼吸、周期性四肢運動など）を評価する。閉塞性睡眠時無呼吸の診断にも用いる ・MSLT：PSGの翌日、2時間おきに4～5回、暗い静かな部屋で横になり、眠るまでの時間（睡眠潜時）とレム睡眠の出現を評価する。健常者の睡眠潜時は通常10分以上で、入眠直後（入眠後15分以内）のレム睡眠はまれである
治療
・生活指導：規則正しい睡眠習慣、計画的な短時間の昼寝 ・日中の眠気：モダフィニル、メチルフェニデート、ペモリンなどの中枢神経刺激薬 ・情動脱力発作・入眠時幻覚・睡眠麻痺：レム睡眠を抑える作用のある三環系抗うつ薬（クロミプラミンなど）や、SSRI・SNRIなどの抗うつ薬
日中の過剰な眠気をきたす主な疾患
睡眠不足症候群、閉塞性睡眠時無呼吸、特発性過眠症、概日リズム睡眠・覚醒障害、うつ病、薬剤性（抗ヒスタミン薬、ベンゾジアゼピン系薬など）、反復性過眠症（Kleine-Levin症候群）など。
POINT
・睡眠発作＋情動脱力発作＋入眠時幻覚＋睡眠麻痺（四徴） → ナルコレプシー ・情動脱力発作は笑い・驚きなどで誘発され、意識は保たれる。ナルコレプシーに特異性が高い ・病態は視床下部のオレキシン（ヒポクレチン）神経の脱落と、レム睡眠の覚醒中・入眠時への割り込み ・診断：夜間のポリソムノグラフィ＋翌日のMSLT（平均睡眠潜時8分以下、入眠時レム睡眠期2回以上）、脳脊髄液オレキシン低下、HLA-DQβ1鎖遺伝子の06:02アレル（HLA-DR2/DQ6）との関連 ・ドパミントランスポーターSPECTはParkinson病・Lewy小体型認知症、ABRは聴覚伝導路・脳幹機能、針筋電図は筋原性と神経原性の鑑別に用いる