APTTは延びているのに血栓ができる―抗リン脂質抗体症候群の妊娠をヘパリンで守る
第115回医師国家試験 D問題 第30問
国試問題にチャレンジ
32歳の女性。流産を繰り返すことを主訴に来院した。これまでに3回妊娠したが，いずれも胎児心拍確認後，妊娠12週，21週，17週で心拍が消失し流産した。3年前に左下肢血栓症で治療を受けた。子宮と卵巣とに異常を認めない。甲状腺ホルモンと下垂体ホルモンとに異常を認めない。月経周期は28日，基礎体温は2相性，高温相は14日間である。血液検査では，APTT 52.0秒（基準対照32.2），抗リン脂質抗体陽性。夫婦の末梢血染色体は正常核型。 次回妊娠中に投与する薬として適切なのはどれか。
- a.ヘパリン
- b.ビタミンD
- c.ビタミンK
- d.エストロゲン
- e.黄体ホルモン
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
子宮形態異常・内分泌異常・黄体機能不全・夫婦染色体異常が否定された習慣流産で、血栓症の既往、APTT延長、抗リン脂質抗体陽性があれば、抗リン脂質抗体症候群（APS）を考えます。ループスアンチコアグラントは試験管内ではAPTTを延長させますが、生体内では血栓傾向をもたらし、胎盤の血栓形成などを通じて妊娠10週以降の胎児死亡を引き起こします。APS合併妊娠では低用量アスピリンとヘパリンの併用が標準治療で、ヘパリンは胎盤を通過しないため妊娠中も安全に使える一方、ワルファリンは催奇形性があり妊娠中は原則として使いません。ビタミンKは凝固を促す方向に働き、エストロゲンは血栓リスクを高め、黄体ホルモンは黄体機能正常例では根拠がないため、いずれも適切ではありません。検査値の逆説と薬剤の胎盤通過性を理解しておくことは、妊娠可能年齢の女性の抗凝固療法を安全に行うための基本となります。
解答・解説
正解はaです
所見の整理
・32歳の女性。3回の妊娠がいずれも、胎児心拍を確認した後の妊娠12週、21週、17週に心拍が消失して流産 → 習慣流産（3回以上連続する流産）。しかも妊娠10週以降の胎児死亡を繰り返している ・3年前に左下肢の血栓症 → 血栓症の既往 ・子宮・卵巣に異常なし → 子宮奇形などの解剖学的異常は否定的 ・甲状腺ホルモン・下垂体ホルモンに異常なし → 甲状腺機能異常や高プロラクチン血症などの内分泌異常は否定的 ・月経周期28日、基礎体温は2相性で高温相14日間 → 排卵があり、黄体機能も正常（高温相が10日未満なら黄体機能不全を疑う） ・夫婦の染色体は正常核型 → 均衡型転座などの夫婦染色体異常は否定的 ・APTT（活性化部分トロンボプラスチン時間）52.0秒と延長、抗リン脂質抗体陽性
診断へのプロセス
妊娠は成立するが流産や死産を繰り返す状態を不育症といい、その主な原因には子宮形態異常、内分泌異常（甲状腺機能異常、糖尿病など）、夫婦いずれかの染色体構造異常、抗リン脂質抗体症候群などの凝固異常がある。本例では子宮、内分泌、黄体機能、夫婦染色体のいずれにも異常がない。 一方、血栓症の既往と抗リン脂質抗体陽性があり、抗リン脂質抗体症候群（antiphospholipid syndrome：APS）による習慣流産と考えられる。APSは、抗リン脂質抗体の存在下で動静脈血栓症や妊娠合併症（流産・死産、妊娠高血圧腎症、胎盤機能不全など）を起こす自己免疫疾患である。本例は「静脈血栓症」と「妊娠10週以降の原因不明の胎児死亡」の両方の臨床所見をもつ。なお、検査上の確定には抗リン脂質抗体が12週以上の間隔をあけて2回以上陽性であることが必要であり、本問は次回妊娠に向けた治療を問うていることから、その条件を満たしてAPSと診断された症例と考えてよい。 APTT延長はAPSに特徴的な所見である。抗リン脂質抗体の一つであるループスアンチコアグラントは、試験管内ではリン脂質を利用する凝固反応を妨げてAPTTを延長させる。しかし体内ではむしろ血栓をつくりやすくする。検査値の上では出血傾向にみえるが、実際は血栓傾向であるという逆説的な関係に注意する。
設問の考え方
APSにおける流産は、胎盤の血管に血栓が形成されて絨毛への血流が障害されること、補体の活性化を介した炎症、抗体による絨毛細胞（トロホブラスト）の障害などによって起こると考えられている。したがって、妊娠中は抗血栓療法を行う。標準的な治療は低用量アスピリンとヘパリンの併用であり、選択肢の中ではヘパリンが適切である。
選択肢考察
- ○a. ヘパリン
ヘパリンはアンチトロンビンの働きを強めて主にトロンビンと活性化第X因子を抑える抗凝固薬である。分子量が大きく胎盤を通過しないため、胎児に影響を与えずに妊娠中も使用できる。APSによる習慣流産では、胎盤での血栓形成を防ぐ目的で、低用量アスピリンと未分画ヘパリンの併用療法が標準的治療であり、生児を得る確率を高めることが示されている。本例のように血栓症の既往がある場合は、母体の血栓再発予防の観点からも抗凝固療法が必要である。わが国ではヘパリンの在宅自己注射が保険適用となっており、妊娠中も継続しやすい。なお、ワルファリンは胎盤を通過し、特に妊娠初期には胎児の骨や軟骨の形成異常（ワルファリン胎芽病）を起こすため、妊娠中は原則として使用せず、ヘパリンに切り替える。
- ×b. ビタミンD
ビタミンDはカルシウム・リンの代謝や骨の形成に関わり、妊娠中の不足は早産や妊娠高血圧腎症などとの関連が議論されている。しかし、APSによる流産の病態である胎盤の血栓形成を防ぐ作用はなく、本例の流産予防の治療とはならない。
- ×c. ビタミンK
ビタミンKは肝臓で凝固因子（第II、VII、IX、X因子）が活性型になるために必要なビタミンで、凝固を促す方向に働く。ビタミンK欠乏による出血症の予防として新生児・乳児にビタミンK2シロップを投与したり、ワルファリンの効果を打ち消す目的で使用したりするが、血栓傾向にあるAPSの患者に投与する意義はない。APTT延長は凝固因子の不足ではなくループスアンチコアグラントによる試験管内の現象であり、ビタミンKで補正すべきものではない。
- ×d. エストロゲン
本例は月経周期・排卵ともに正常であり、エストロゲンを補充する根拠はない。エストロゲンは肝臓での凝固因子産生を増やすなどして血栓症のリスクを高めるため、血栓症の既往をもつAPSの患者にはむしろ避けるべき薬剤である（エストロゲンを含む経口避妊薬もAPSでは使用を避ける）。
- ×e. 黄体ホルモン
黄体ホルモン（プロゲステロン）は子宮内膜を脱落膜化させて妊娠の維持に働き、黄体機能不全による流産などで補充が検討される。近年、流産歴のある女性の切迫流産に対してプロゲステロン投与が有用とする報告もある。しかし本例は基礎体温が2相性で高温相が14日間保たれており、黄体機能は正常である。また、APSによる流産の原因は胎盤の血栓形成などであり、黄体ホルモンでは予防できない。
抗リン脂質抗体症候群（APS）の分類基準（改変Sapporo基準、いわゆるSydney基準）
臨床基準と検査基準をそれぞれ1つ以上満たすものをAPSとする。 ・臨床基準 1. 血栓症：画像や病理で確認された動脈・静脈・小血管の血栓症 2. 妊娠合併症：(1)妊娠10週以降の形態学的に正常な胎児の原因不明の死亡が1回以上、(2)重症妊娠高血圧腎症・子癇または胎盤機能不全による妊娠34週未満の早産が1回以上、(3)妊娠10週未満の原因不明の連続する流産が3回以上（母体の解剖学的・内分泌学的異常と夫婦の染色体異常を除外）、のいずれか ・検査基準（12週以上の間隔をあけて2回以上陽性） 1. ループスアンチコアグラント 2. 抗カルジオリピン抗体（IgGまたはIgM、中等度以上の力価） 3. 抗β2グリコプロテインI抗体（IgGまたはIgM） なお2023年には米国リウマチ学会・欧州リウマチ学会（ACR/EULAR）から点数制の新しい分類基準も公表されている。
APSの特徴
・全身性エリテマトーデス（SLE）などの膠原病に合併する二次性と、基礎疾患のない原発性がある ・静脈血栓（深部静脈血栓症、肺塞栓症）、動脈血栓（脳梗塞など）、血小板減少、網状皮斑などをきたす ・梅毒血清反応の脂質抗原法（STS）が生物学的偽陽性となることがある ・ループスアンチコアグラントによりAPTTが延長し、混合試験（患者血漿に正常血漿を混ぜてもAPTTが是正されない）でインヒビターの存在が示される
APS合併妊娠の管理
・妊娠合併症の既往がある場合：低用量アスピリン＋予防量の未分画ヘパリンが基本 ・血栓症の既往がある場合（本例）：母体の血栓予防も兼ねて、より十分な量のヘパリンとアスピリンを用いる。妊娠前からワルファリンを内服している場合は、妊娠が判明したら速やかにヘパリンへ切り替える ・ワルファリンは妊娠初期の催奇形性（鼻の低形成、骨端の点状石灰化など）と胎児出血のリスクがあり、妊娠中は原則禁忌 ・直接経口抗凝固薬（DOAC）は妊娠中の安全性が確立しておらず、APS（特に複数の抗体が陽性の例）ではワルファリンより血栓再発が多いことが示されており推奨されない ・妊娠中は妊娠高血圧腎症や胎児発育不全の発症に注意して観察し、分娩後も血栓予防を継続する
不育症・習慣流産の用語と原因
・流産：妊娠22週未満の妊娠の終結。2回以上連続を反復流産、3回以上連続を習慣流産という ・不育症：妊娠は成立するが、流産や死産を繰り返して生児が得られない状態 ・主な原因：子宮形態異常、甲状腺機能異常、夫婦の染色体構造異常、抗リン脂質抗体症候群などの凝固異常。ただし検査をしても原因が特定できない例も多い ・流産の最大の原因は胎児（胎芽）自身の偶発的な染色体異常であり、特に妊娠初期の散発的な流産で多い
POINT
・流産・死産の反復＋血栓症の既往＋APTT延長＋抗リン脂質抗体陽性 → 抗リン脂質抗体症候群 ・APTT延長は試験管内の現象で、生体内では血栓傾向（ループスアンチコアグラントの逆説） ・APS合併妊娠の治療は低用量アスピリン＋ヘパリン。ヘパリンは胎盤を通過しない ・ワルファリンは催奇形性があり妊娠中は使用しない ・エストロゲンは血栓リスクを高めるためAPSでは避ける。基礎体温の高温相が保たれていれば黄体機能は正常