Hb 6.5の高齢者に何をする？―骨髄異形成症候群は「リスク」で治療が決まる
第115回医師国家試験 D問題 第32問
国試問題にチャレンジ
78歳の男性。全身倦怠感を主訴に来院した。約1か月前から全身倦怠感があり増悪するため受診した。意識は清明。脈拍88/分，整。血圧130/84mmHg。眼瞼結膜は貧血様であるが眼球結膜に黄染を認めない。胸骨右縁第2肋間を最強点とする収縮期駆出性雑音を聴取する。呼吸音に異常を認めない。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。血液所見：赤血球185万，Hb 6.5g/dL，Ht 21％，白血球2,600（骨髄芽球0％，桿状核好中球3％，分葉核好中球50％，好酸球1％，好塩基球1％，単球2％，リンパ球43％），血小板9.2万。血液生化学所見：総蛋白6.7g/dL，アルブミン3.4g/dL，総ビリルビン0.7mg/dL，AST 21U/L，ALT 11U/L，LD 240U/L（基準120～245），尿素窒素17mg/dL，クレアチニン0.8mg/dL，尿酸5.2mg/dL，血清鉄120μg/dL（基準80～170），TIBC 280μg/dL（基準290～390），フェリチン120ng/mL（基準20～120），エリスロポエチン180mIU/mL（基準4.2～23.7）。骨髄は正形成で骨髄塗抹標本では3系統の造血細胞に異形成を高頻度に認めた。骨髄細胞の染色体は正常核型であった。 この患者への対応で適切なのはどれか。
- a.赤血球輸血
- b.鉄キレート剤の投与
- c.同種造血幹細胞移植
- d.副腎皮質ステロイドの投与
- e.トロンボポエチン受容体作動薬の投与
対話形式の解説
ドクター
医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクター医学生ドクターまとめ
高齢者の大球性貧血を含む汎血球減少で、骨髄が正形成〜過形成かつ多系統に異形成を認めれば骨髄異形成症候群（MDS）を考えます。エリスロポエチン高値は腎性貧血を否定し骨髄側の産生障害を示し、LDやビリルビンが正常な点は巨赤芽球性貧血らしさを下げます。MDSの治療はIPSS-Rなどのリスク分類で決まり、低リスク群では症状緩和とQOL維持が目標となるため、症状を伴う高度貧血にはまず赤血球輸血を行います。同種造血幹細胞移植は主に若年・高リスク例が対象で、鉄キレート剤は輸血後鉄過剰症に対して用い、副腎皮質ステロイドやトロンボポエチン受容体作動薬はMDSの標準治療ではありません。「診断」と「リスク評価」を分けて考える姿勢は、造血器腫瘍の治療選択全般に通じる基本です。
解答・解説
正解はaです
所見の整理
・78歳の男性が、1か月前から続き増悪している全身倦怠感を訴えて受診した。眼瞼結膜は蒼白で、胸骨右縁第2肋間に収縮期駆出性雑音を聴く。高度貧血では血液の粘稠度低下と心拍出量の増加により血流が速くなり、器質的な弁膜症がなくても駆出性雑音（機能性雑音）が生じる。黄疸と肝脾腫はない。 ・血算：赤血球185万/μL、Hb 6.5g/dL、Ht 21％から平均赤血球容積（MCV）を計算すると、MCV = Ht/赤血球数 = 21÷185万×10^7 ≒ 114fLとなり、大球性の高度貧血である。白血球2,600/μL、血小板9.2万/μLと3系統すべてが減っており、汎血球減少である。末梢血に芽球はない。好中球は桿状核3％＋分葉核50％で、絶対数は約1,380/μLになる。 ・生化学：LDと総ビリルビンは正常なので、溶血や無効造血が強い状態は考えにくい。肝機能と腎機能も正常である。血清鉄とフェリチンは基準範囲内（フェリチンはちょうど上限）で、鉄欠乏も明らかな鉄過剰もない。エリスロポエチン（EPO）は180mIU/mLと高く、腎性貧血は否定できる。貧血に反応してEPOは十分に出ているのに、骨髄がそれに応えて赤血球を作れていない状態と読める。 ・骨髄：細胞密度は正形成で、3系統の造血細胞に異形成が高い頻度でみられる。染色体は正常核型である。
診断
高齢者の大球性貧血を含む汎血球減少で、骨髄は低形成ではなく、3系統に高頻度の異形成を認める。この組み合わせから骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndromes：MDS）と診断する。再生不良性貧血なら骨髄は低形成になり、異形成は目立たない。巨赤芽球性貧血（ビタミンB12欠乏・葉酸欠乏）でも大球性貧血と汎血球減少をきたすが、LD高値と間接ビリルビン高値（無効造血による）を伴うことが多い。本例はこれらが正常なので合わない（確定にはビタミンB12・葉酸の測定が必要である）。
治療方針の考え方
MDSの治療は、改訂国際予後スコアリングシステム（IPSS-R）などで低リスク群と高リスク群に分けて選ぶ。IPSS-Rの評価項目は骨髄芽球比率・染色体核型・Hb・血小板数・好中球数である。本例は骨髄芽球比率の記載がないため厳密には計算できない。しかし、正常核型（良好群）、末梢血に芽球なし、好中球約1,380/μL（800以上）、血小板5万〜10万、Hb 8g/dL未満という項目からみて、低リスク群と推定される。 低リスクMDSの治療目標は、白血病への移行を防ぐことよりも、血球減少による症状を和らげ、生活の質（QOL）を保つことである。本例はHb 6.5g/dLの高度貧血で、倦怠感と心雑音という症状が出ているので、まず行うべきは赤血球輸血による貧血の是正である。以後の貧血治療としては、EPOが500mIU/mL未満で輸血依存が軽い場合に赤血球造血刺激因子製剤（ESA）を考える。
選択肢考察
- ○a. 赤血球輸血
Hb 6.5g/dLの高度貧血で、全身倦怠感と機能性心雑音を伴う症候性の貧血である。低リスクMDSでは支持療法が治療の中心で、症状のある高度貧血には赤血球輸血を行う。輸血開始の目安はおおむねHb 7g/dL前後とされるが、実際は症状、心疾患の有無、年齢を考えて判断する。78歳と高齢で心臓への負担も大きいため、速やかな是正が必要である。なお、輸血を繰り返すと鉄過剰症になるため、長期的にはフェリチンを定期的に測る。
- ×b. 鉄キレート剤の投与
鉄キレート剤（デフェラシロクスなど）は、輸血を繰り返して生じた輸血後鉄過剰症に使う薬である。日本の診療ガイドラインでは、総赤血球輸血量がおおむね40単位以上で、血清フェリチンが持続して1,000ng/mL以上の場合を開始の目安としている。本例はフェリチン120ng/mLで鉄過剰はなく、輸血歴もないため適応はない。
- ×c. 同種造血幹細胞移植
同種造血幹細胞移植は、MDSを根治できる唯一の治療である。しかし、移植片対宿主病（GVHD）、感染症、臓器障害などによる治療関連死亡の危険が高い。そのため主な対象は、比較的若く全身状態が良い高リスクMDSの患者である。本例は78歳と高齢であり、さらに低リスク群と推定されるので、移植の負担が利益を上回る。適応にならない。
- ×d. 副腎皮質ステロイドの投与
副腎皮質ステロイドは、免疫性血小板減少症（ITP）や自己免疫性溶血性貧血などの免疫が関わる血球減少に使う薬である。MDSの造血不全そのものに対する効果は確立していない。単独でMDSの標準治療になることはなく、感染症や耐糖能異常などの副作用の不利益の方が大きい。MDSの貧血に昔から使われてきたステロイド系の薬は、蛋白同化ステロイド（メテノロン）であり、副腎皮質ステロイドとは別物である。
- ×e. トロンボポエチン受容体作動薬の投与
トロンボポエチン（TPO）受容体作動薬（エルトロンボパグ、ロミプロスチム）は、巨核球と造血幹・前駆細胞のTPO受容体を刺激して血小板などを増やす薬である。日本での適応はITPと再生不良性貧血であり、MDSには承認されていない。MDSでは芽球が増えて白血病へ移行することへの懸念もある。また本例の血小板は9.2万/μLで出血症状もないため、血小板を増やす治療が必要な状況ではない。
骨髄異形成症候群（MDS）の概要
・造血幹細胞にクローン性の異常が生じて起こる腫瘍性疾患である。骨髄は正形成〜過形成であることが多いのに、異常な血球が骨髄内で壊れてしまう（無効造血）。その結果、末梢血では血球減少が起こる。高齢者に多く、一部は急性骨髄性白血病（AML）へ移行する。 ・典型的な所見は大球性〜正球性の貧血を含む血球減少と、骨髄での異形成である。異形成は1系統あたり10％以上の細胞にみられることが基準である。異形成の例として、偽Pelger核異常や脱顆粒好中球、微小巨核球、環状鉄芽球、巨赤芽球様変化がある。 ・病型の分類にはWHO分類などを用い、芽球比率、異形成のみられる系統の数、環状鉄芽球、del(5q)などの遺伝子・染色体異常をもとに分ける。
リスク分類（IPSS-R）
・評価項目は骨髄芽球比率、染色体核型、Hb値、血小板数、好中球数の5つで、合計点により超低リスクから超高リスクまでの5群に分ける。最近は遺伝子変異を加えたIPSS-Mも使われる。
治療の大枠
・低リスク群：血球減少による症状の改善が目標である。 ・赤血球輸血・血小板輸血などの支持療法 ・ESA（EPOが500mIU/mL未満のとき有効性が期待できる） ・del(5q)を伴う場合はレナリドミド ・低形成MDSなどでは免疫抑制療法（抗胸腺細胞グロブリン、シクロスポリン） ・蛋白同化ステロイド ・輸血後鉄過剰症には鉄キレート剤 ・高リスク群：生存期間の延長と白血病移行の抑制が目標である。 ・移植が可能なら同種造血幹細胞移植 ・移植が不可能ならアザシチジン（DNAメチル化阻害薬）
大球性貧血の鑑別
・ビタミンB12欠乏・葉酸欠乏（巨赤芽球性貧血）、MDS、アルコール多飲、肝疾患、甲状腺機能低下症、薬剤（代謝拮抗薬など）、網赤血球の著しい増加（溶血後など）。
POINT
・高齢者で大球性貧血を伴う汎血球減少があり、骨髄が正形成〜過形成で異形成を認めればMDSを考える。 ・EPO高値は腎性貧血を否定し、骨髄での産生障害を示す所見である。 ・MDSの治療はIPSS-Rなどのリスク分類で選ぶ。低リスクでは支持療法（輸血、ESA）、高リスクでは同種移植かアザシチジンを用いる。 ・症状のある高度貧血には赤血球輸血を行う。 ・鉄キレート剤の開始目安は、総輸血量おおむね40単位以上かつフェリチンが持続して1,000ng/mL以上である。 ・同種造血幹細胞移植は唯一の根治療法だが、高齢者や低リスク群ではふつう選ばない。 ・TPO受容体作動薬の適応はITPと再生不良性貧血であり、MDSには承認されていない。