朝の頭痛と崩れていく日常―リング状造影と偽柵状配列が告げる膠芽腫
第114回医師国家試験 D問題 第43問
国試問題にチャレンジ
63歳の女性。頭痛と行動異常を主訴に来院した。3か月前から起床時の頭痛を自覚し，徐々に悪心を伴うようになってきたため受診した。2か月前から約束を間違える，着衣がうまくできないなどの異常に家族が気付いていたという。意識レベルはJCSⅠ-2。脈拍68/分，整。血圧142/88mmHg。神経診察で左不全片麻痺を認める。頭部造影MRI（A）を別に示す。入院し，開頭腫瘍摘出術を施行した。病変部のH-E染色標本（B）を別に示す。 診断はどれか。
- a.膠芽腫
- b.髄膜腫
- c.脳膿瘍
- d.悪性リンパ腫
- e.多発性硬化症
対話形式の解説
ドクター
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早朝頭痛や悪心といった頭蓋内圧亢進症状に、月単位で進行する片麻痺や高次脳機能障害が加われば、悪性度の高い脳腫瘍を考えます。中高年の大脳半球に単発し、厚く不整なリング状増強と中心壊死を示す脳内腫瘤では膠芽腫を第一に考え、病理で壊死巣周囲の偽柵状配列と微小血管増殖を確認すれば診断が確定します。リング状増強の鑑別には転移性脳腫瘍（多発・皮髄境界）や脳膿瘍（薄く平滑な被膜、拡散強調像で高信号）があり、髄膜腫は硬膜付着の均一造影とdural tail sign、中枢神経原発リンパ腫は深部の均一造影と血管周囲性浸潤で区別します。治療は摘出術後の放射線とテモゾロミドの併用が標準ですが予後は不良で、WHO分類ではIDH野生型であることが膠芽腫の定義となっています。経過・画像・病理を段階的に積み上げる思考は、脳腫瘍全般の診断の基本です。
解答・解説
正解はaです
所見の整理
・63歳女性。3か月前から起床時に強い頭痛があり、次第に悪心を伴うようになった。夜間の臥位やわずかな低換気で頭蓋内圧が上がりやすく、朝に頭痛が強くなる「早朝頭痛（morning headache）」で、頭蓋内圧亢進を示唆する。 ・2か月前から約束を間違える、服を正しく着られない（着衣障害）などの行動の異常が加わった。前頭葉機能や右半球の機能（空間認知・身体の把握）の障害を思わせる高次脳機能障害である。 ・JCS Ⅰ-2（見当識障害がある軽い意識障害）、左不全片麻痺：右大脳半球の病変で、錐体路が障害されている。 ・数か月単位で症状が進行しており、急性発症（脳血管障害）でも年単位の緩徐進行でもない。
画像・病理
・造影MRI（A）：右前頭葉の白質内（脳実質内）に、辺縁が厚く不整なリング状の造影効果を示す腫瘤があり、内部は造影されない壊死域である。正常脳との境界は不明瞭で、周囲を圧排している。 ・H-E染色（B）：異型を示す細胞が密に増殖し、壊死巣の周りを腫瘍細胞の核が垣根のように取り囲む「偽柵状配列（pseudopalisading）」がみられる。血管も目立ち、微小血管増殖を伴う。
診断へのプロセス
亜急性に進行する頭蓋内圧亢進症状と局所神経症状（片麻痺・高次脳機能障害）から、まず脳腫瘍を考える。造影MRIでリング状増強を示す病変の主な鑑別は、膠芽腫、転移性脳腫瘍、脳膿瘍である（中枢神経原発リンパ腫や腫瘤形成性の脱髄も時にリング状に見える）。本例は発熱や感染源の記載がなく、壁が厚く不整で壊死を伴う単発の脳内腫瘤であることから膠芽腫が最も疑われ、病理で壊死と偽柵状配列を確認したことで膠芽腫と確定できる。
選択肢考察
- ○a. 膠芽腫
正しい。膠芽腫は成人で最も多い悪性の原発性脳腫瘍で、中高年（50〜70歳代）の大脳半球（前頭葉・側頭葉に多い）に好発し、やや男性に多い。造影MRIでは厚く不整なリング状増強と中心壊死、周囲の浮腫を示し、脳梁を介して対側に広がる（butterfly型）こともある。病理では高度の細胞密度、核異型、壊死とその周囲の偽柵状配列、微小血管増殖が特徴で、本例の画像・病理所見と一致する。現在のWHO分類（2021年、第5版）では「膠芽腫、IDH野生型（CNS WHO grade 4）」と定義される。
- ×b. 髄膜腫
誤り。髄膜腫はくも膜細胞に由来し、硬膜に付着して脳の外側（脳実質外）から脳を圧排する腫瘍である。中年以降の女性に多く、多くは良性で年単位でゆっくり増大する。造影MRIでは境界明瞭で均一に強く造影され、腫瘍から連続する硬膜の線状の造影（dural tail sign）を伴う。本例のような脳実質内の中心壊死を伴うリング状増強は典型的ではなく、病理でも渦巻き状配列（whorl）や砂粒体を示すため異なる。
- ×c. 脳膿瘍
誤り。脳膿瘍も造影MRIでリング状増強を示すため画像上の重要な鑑別疾患である。ただし膿瘍の被膜は比較的薄く均一で平滑であり、拡散強調像で内部が強い高信号（膿による拡散制限）を示す点が膠芽腫と異なる。中耳炎・副鼻腔炎などの近接感染や感染性心内膜炎、チアノーゼ性心疾患などの背景、発熱が手がかりになるが本例にはない。病理も好中球浸潤を伴う膿と線維性被膜であり、腫瘍細胞の偽柵状配列はみられない。
- ×d. 悪性リンパ腫
誤り。中枢神経原発悪性リンパ腫（PCNSL）は60歳代に多く、大部分がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）である。脳室周囲や脳梁、基底核などの深部に好発し、免疫能が正常な患者では造影MRIで均一に強く造影される腫瘤として描出されることが多い（AIDSなど免疫不全患者ではリング状増強も呈しうる）。病理では異型リンパ球が血管周囲に袖状に浸潤する（perivascular cuffing）のが特徴で、本例の所見とは異なる。ステロイドで一時的に縮小することも知られる。
- ×e. 多発性硬化症
誤り。多発性硬化症は中枢神経の炎症性脱髄疾患で、20〜40歳代の若年成人女性に多く、中枢神経症状が時間的・空間的に多発し再発と寛解を繰り返す。MRIでは側脳室に垂直な卵円形病変（ovoid lesion）などの多発する白質病変が特徴である。まれに大きな腫瘤状の脱髄病変（tumefactive MS）が開放型（一部が欠けた）リング状増強を示し腫瘍との鑑別に生検を要することがあるが、本例の年齢、単発・進行性の経過、病理所見（腫瘍性増殖と偽柵状壊死）とは合わない。
リング状増強を示す脳病変の鑑別
・膠芽腫：単発が多い。壁が厚く不整、中心壊死、周囲浮腫。脳梁を越えて広がることがある。 ・転移性脳腫瘍：多発が多く、灰白質と白質の境界に好発する。病変の大きさに比べて周囲浮腫が強い。原発巣（肺癌、乳癌など）の検索が重要。 ・脳膿瘍：被膜は薄く平滑。拡散強調像で内部高信号。感染巣や発熱の存在。 ・その他：中枢神経原発リンパ腫（免疫不全例）、腫瘤形成性脱髄（開放型リング）、吸収期の血腫など。
膠芽腫の概要
・成人の原発性悪性脳腫瘍で最多。神経膠腫（グリオーマ）のうち最も悪性度が高い。 ・WHO分類2021年版では、IDH（イソクエン酸脱水素酵素）遺伝子変異のないものを膠芽腫（IDH野生型、grade 4）とし、IDH変異のある悪性の星細胞系腫瘍は「星細胞腫、IDH変異型、grade 4」として区別する。IDH野生型の星細胞系腫瘍は、組織学的に壊死や微小血管増殖がなくても、TERTプロモーター変異、EGFR増幅、7番染色体の増加と10番染色体の欠失のいずれかがあれば膠芽腫と診断される。 ・病理：細胞密度が高く異型が強い、核分裂像、壊死と偽柵状配列、微小血管増殖（糸球体様の血管増生）。 ・臨床：頭蓋内圧亢進症状（頭痛、悪心・嘔吐、うっ血乳頭）、局所症状（片麻痺、失語、性格変化）、けいれん発作。経過は週〜月単位で急速。 ・治療：可能な限りの摘出術の後、放射線照射とテモゾロミド（経口アルキル化薬）の併用、その後テモゾロミドの維持療法を行う（Stupp法）。再発時などにはベバシズマブ（抗VEGF抗体）も用いられる。 ・予後：浸潤性に増殖するため全摘出は困難で、標準治療でも生存期間中央値は1年余り（おおむね15か月前後）と不良である。MGMT遺伝子プロモーターのメチル化がある例はテモゾロミドの効果が期待でき、予後が比較的よい。
POINT
・早朝頭痛＋悪心（頭蓋内圧亢進）と月単位で進行する局所神経症状は脳腫瘍を疑う。 ・中高年の大脳半球に単発し、厚く不整なリング状増強と中心壊死を示す脳内腫瘤は膠芽腫を第一に考える。 ・膠芽腫の病理：壊死巣周囲の偽柵状配列と微小血管増殖。 ・リング状増強の鑑別：膠芽腫、転移性脳腫瘍、脳膿瘍（拡散強調像で高信号）。 ・髄膜腫は脳実質外で均一増強＋dural tail sign、PCNSLは深部の均一増強＋血管周囲性浸潤。 ・治療は摘出術＋放射線＋テモゾロミド。予後はきわめて不良。