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お酒を飲まないのに肝機能異常―肥満と糖尿病が指し示す脂肪肝

第114回医師国家試験 A問題 第61問

国試問題にチャレンジ

第114回 A問題 第61問

58歳の女性。健康診断で異常を指摘されたため来院した。自覚症状はない。飲酒歴はない。輸血歴はない。身長152cm，体重72kg。血圧152/84mmHg。眼瞼結膜と眼球結膜とに異常を認めない。心音と呼吸音とに異常を認めない。腹部は平坦，軟で，肝・脾を触知しない。神経診察で異常を認めない。血液所見：赤血球385万，Hb 12.5g/dL，Ht 38％，白血球4,900，血小板18万。血液生化学所見：アルブミン4.4g/dL，総ビリルビン1.1mg/dL，直接ビリルビン0.8mg/dL，AST 78 U/L，ALT 92 U/L，LD 293 U/L（基準120～245），ALP 347 U/L（基準115～359），γ-GT 94 U/L（基準8～50），アミラーゼ79 U/L（基準37～160），尿素窒素18mg/dL，クレアチニン0.9mg/dL，尿酸6.9mg/dL，血糖158 mg/dL，HbA1c 7.6％（基準4.6～6.2），総コレステロール216mg/dL，トリグリセリド190 mg/dL，Na 139mEq/L，K 4.4mEq/L，Cl 103mEq/L。免疫血清学所見：HBs抗原陰性，HCV抗体陰性，抗核抗体陰性，抗ミトコンドリア抗体陰性。 　肝障害の原因として，最も考えられるのはどれか。

  1. a.Wilson病
  2. b.Gilbert症候群
  3. c.自己免疫性肝炎
  4. d.原発性胆汁性胆管炎〉
  5. e.非アルコール性脂肪性肝疾患
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対話形式の解説

ドクタードクター
今回は、健康診断で見つかった無症状の肝機能異常について、その原因を絞り込む問題だ。大事なのは、肝障害の「パターン」と、肝臓以外の検査値に隠れた「背景」を読むこと。まずは肝酵素の上がり方を見て、どんなタイプの肝障害だと思う？
医学生医学生
ASTとALTが上がっていて、ALTのほうが高いです。ALPは正常なので、胆汁うっ滞型ではなく肝細胞障害型でしょうか。
ドクタードクター
いい読み方だね。γ-GTは軽く上がっているけれど、ALPは基準範囲内だから、胆汁うっ滞が主体とは言いにくい。ビリルビンも正常で黄疸はなく、アルブミンや血小板も保たれているから、肝硬変まで進んだ印象もない。では健診で肝機能異常を見たら、原因をどういう順番で考えればいいかな。
医学生医学生
消化器内科の実習で、ウイルス、アルコール、自己免疫、薬剤、代謝の順に潰していくように言われました。
ドクタードクター
まさにそれ。ウイルス性はHBs抗原とHCV抗体が陰性で、輸血歴もないから否定的。アルコール性は飲酒歴がないから外れる。残るのは自己免疫性と代謝性だね。まずは自己免疫性肝炎から考えよう。
医学生医学生
中年女性に多いので、年齢と性別は合っている気がします。
ドクタードクター
そこは確かに引っかかるところだ。ただ、自己免疫性肝炎は抗核抗体や抗平滑筋抗体の陽性、IgG高値が診断の手がかりになり、肝生検では形質細胞浸潤を伴うinterface hepatitisがみられる。今回は抗核抗体が陰性で、しかも後で見るように代謝異常で十分説明がつくから、考えにくい。
医学生医学生
原発性胆汁性胆管炎も中年女性ですが、こちらは抗ミトコンドリア抗体が陰性ですね。
ドクタードクター
そう。原発性胆汁性胆管炎は肝内の小葉間胆管が壊れていく病気だから、ALPやγ-GTが優位に上がり、抗ミトコンドリア抗体が約9割で陽性になる。ALP正常で抗体陰性なら否定的だ。では代謝性の中で、Wilson病はどうだろう。
医学生医学生
CBTの勉強で、Kayser-Fleischer角膜輪とセルロプラスミン低値をセットで覚えました。若い人の病気というイメージです。
ドクタードクター
その通り。Wilson病は銅の排泄に関わるATP7Bの遺伝子異常による常染色体劣性遺伝の病気で、多くは小児から若年で発症し、構音障害や振戦などの錐体外路症状を伴うことが多い。腎尿細管障害で尿酸が低くなることもある。58歳で神経学的異常がなく、尿酸も低くない今回は考えにくいね。
医学生医学生
Gilbert症候群は体質性黄疸なので、そもそも肝酵素は上がらないはずですよね。
ドクタードクター
正解。Gilbert症候群はグルクロン酸抱合酵素UGT1A1の活性低下による病気で、間接ビリルビン優位の軽い高ビリルビン血症だけを示し、ASTやALTは正常だ。今回はビリルビン自体が正常範囲で、しかも直接型が優位だから、まったく合わない。さて、ここで肝臓以外の検査値に目を向けよう。この方の背景に何が見える？
医学生医学生
BMIを計算すると30を超えていて肥満ですし、HbA1cと血糖は糖尿病域、血圧とトリグリセリドも高いです。メタボリックシンドロームの要素がそろっています。
ドクタードクター
そこが最大のポイントだ。飲酒歴がないのに、肥満・糖尿病・高血圧・脂質異常症が重なり、ALT優位の軽い肝障害がある。これは非アルコール性脂肪性肝疾患、NAFLDを最も考える状況だ。NAFLDは肝臓におけるメタボリックシンドロームの表現型ともいわれる。確認には腹部超音波で肝実質の輝度上昇や肝腎コントラストの増強を見る。
医学生医学生
脂肪肝なら、生活習慣を改善すれば大丈夫、という理解でいいですか。
ドクタードクター
そこは注意が必要だ。NAFLDには、ほとんど進行しない単純性脂肪肝と、肝細胞の風船様変性・炎症・線維化を伴う非アルコール性脂肪肝炎、NASHがある。NASHは肝硬変や肝細胞癌へ進みうるから、線維化の評価が欠かせない。血小板数や、年齢・AST・ALT・血小板から計算するFIB-4 index、エラストグラフィなどを使い、確定診断は肝生検で行う。
医学生医学生
線維化が進むとAST優位になって、血小板が減ってくるんでしたね。
ドクタードクター
その通り。だからALT優位の今は比較的早い段階と考えられるけれど、経過を追うことが大切だ。治療の基本は食事・運動療法による減量で、体重の7％以上を減らすと組織学的な改善が期待される。合併する糖尿病や高血圧、脂質異常症の治療も並行して行う。なお2023年には国際的に名称変更が提唱され、代謝機能障害関連脂肪性肝疾患、MASLDという呼び方も広まりつつあるよ。

まとめ

飲酒歴がなく、肥満・糖尿病・高血圧・脂質異常症を伴う無症状のALT優位の軽度肝障害では、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD、近年はMASLDとも呼ぶ）をまず考えます。健診で見つかった肝機能異常は、ウイルス性、アルコール性、自己免疫性、代謝性、薬物性、体質性を順に除外するのが基本で、抗核抗体陰性なら自己免疫性肝炎、抗ミトコンドリア抗体陰性かつALP正常なら原発性胆汁性胆管炎は考えにくくなります。Wilson病は若年発症で神経症状やKayser-Fleischer角膜輪を伴い、Gilbert症候群は間接ビリルビン単独の上昇でトランスアミナーゼは正常という点で鑑別できます。NAFLDのうちNASHは肝硬変・肝細胞癌へ進展しうるため、FIB-4 indexやエラストグラフィによる線維化評価と、減量を柱とした生活習慣の改善が重要です。肝障害のパターンと全身の代謝背景をあわせて読む姿勢は、日常診療で最も頻繁に出会う肝機能異常への対応の土台になります。

解答・解説

正解はeです

所見の整理

・58歳女性、自覚症状なし。健康診断で異常を指摘されて受診した。 ・飲酒歴なし、輸血歴なし。 ・身長152cm、体重72kgで、BMI（体重kg÷身長mの2乗）は約31と肥満（日本の基準でBMI 25以上）に該当する。 ・血圧152/84mmHgと高値。 ・AST 78 U/L、ALT 92 U/LとALT優位のトランスアミナーゼ上昇。γ-GT 94 U/Lも軽度上昇しているが、ALPは基準範囲内。 ・総ビリルビン1.1mg/dLで黄疸はない。アルブミン4.4g/dL、血小板18万で、肝の合成能低下や肝硬変を示す所見に乏しい。 ・血糖158mg/dL、HbA1c 7.6％と糖尿病域。トリグリセリド190mg/dLと高値。 ・HBs抗原、HCV抗体、抗核抗体、抗ミトコンドリア抗体はいずれも陰性。神経学的異常なし。

鑑別の進め方

無症状で健診時に肝機能異常を指摘された場合、①ウイルス性（B型・C型肝炎）、②アルコールや代謝異常によるもの（アルコール性肝障害、脂肪性肝疾患、Wilson病など）、③自己免疫性（自己免疫性肝炎、原発性胆汁性胆管炎）、④薬物性、⑤体質性黄疸などを順に検討する。 ・ウイルス性：HBs抗原・HCV抗体陰性、輸血歴なしで否定的。 ・アルコール性：飲酒歴がなく否定される。 ・自己免疫性：抗核抗体陰性で自己免疫性肝炎、抗ミトコンドリア抗体陰性かつALP正常で原発性胆汁性胆管炎は考えにくい。 ・Wilson病：58歳という年齢、神経症状がないこと、尿酸値が低下していないことから否定的。 ・体質性黄疸：ビリルビンは正常範囲で、しかも直接型優位であり、Gilbert症候群の像ではない。またGilbert症候群ではトランスアミナーゼは上昇しない。 これらを除外したうえで、肥満・糖尿病・高血圧・脂質異常症という代謝異常（メタボリックシンドロームを構成する要素）が重なり、ALT優位の軽度肝障害がみられることから、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）が最も考えられる。確認には腹部超音波検査で肝実質の輝度上昇（bright liver）や肝腎コントラストの増強をみる。

選択肢考察

  1. ×a.  Wilson病

    Wilson病は銅を胆汁中へ排泄する輸送体ATP7Bの遺伝子異常による常染色体劣性遺伝の銅代謝異常症で、肝臓や脳（レンズ核）、角膜などに銅が沈着する。多くは小児〜若年（おおむね40歳まで）で発症し、肝障害に加えて構音障害・振戦などの錐体外路症状、Kayser-Fleischer角膜輪がみられる。検査では血清セルロプラスミン低値、尿中銅排泄増加が特徴で、腎尿細管障害（Fanconi症候群）による尿酸の排泄亢進から血清尿酸値が低下することもある。本例は58歳と高齢で神経学的異常がなく、尿酸値も6.9mg/dLと低くないため考えにくい。

  2. ×b.  Gilbert症候群

    Gilbert症候群はビリルビンをグルクロン酸抱合する酵素UGT1A1の活性低下による体質性黄疸で、間接（非抱合型）ビリルビン優位の軽度の高ビリルビン血症を示す。絶食・疲労・感染などで黄疸が目立つことがあるが、AST・ALTなど他の肝機能検査は正常である。本例は総ビリルビンが正常範囲で、しかも直接ビリルビンが優位であり、トランスアミナーゼが上昇している点もGilbert症候群では説明できない。

  3. ×c.  自己免疫性肝炎

    自己免疫性肝炎は中年女性に多く、肝細胞に対する自己免疫機序で慢性肝炎を起こす疾患である。AST・ALT優位の上昇に加えて、抗核抗体や抗平滑筋抗体の陽性、血清IgG高値が診断の手がかりとなり、肝生検では形質細胞浸潤を伴うinterface hepatitisがみられる。本例は抗核抗体が陰性であり、代謝異常で十分説明できるため考えにくい。

  4. ×d.  原発性胆汁性胆管炎〉

    原発性胆汁性胆管炎（PBC、旧称：原発性胆汁性肝硬変）は中年女性に多い自己免疫性疾患で、肝内の小葉間胆管が慢性に破壊される。胆汁うっ滞を反映してALPやγ-GTが優位に上昇し、抗ミトコンドリア抗体が約90％で陽性、IgM高値もみられる。進行すると皮膚瘙痒感や黄疸が出現する。本例はALPが基準範囲内で抗ミトコンドリア抗体も陰性であり、否定的である。

  5. ○e.  非アルコール性脂肪性肝疾患

    非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）は、有意な飲酒歴がないのに肝細胞に脂肪が蓄積する疾患で、肥満・2型糖尿病・脂質異常症・高血圧などのメタボリックシンドロームと強く関連する（肝におけるメタボリックシンドロームの表現型ともいわれる）。検査ではALT優位の軽度トランスアミナーゼ上昇やγ-GT上昇を示すことが多い。本例は飲酒歴がなく、ウイルスマーカー・自己抗体が陰性で、肥満、糖尿病、高血圧、高トリグリセリド血症をそろえており、ALT優位の肝障害を示すことから最も考えられる。NAFLDのうち炎症と肝細胞障害を伴う非アルコール性脂肪肝炎（NASH）は肝硬変や肝細胞癌へ進展しうるため、線維化の程度の評価が重要である。

NAFLD/NASHの概要

・NAFLD（nonalcoholic fatty liver disease）は、画像または組織で脂肪肝を認め、アルコール性肝障害（目安としてエタノール換算で男性30g/日以上、女性20g/日以上の飲酒）やウイルス性肝炎など他の肝疾患が除外されるものをいう。 ・NAFLDは、進行がほとんどない非アルコール性脂肪肝（NAFL、いわゆる単純性脂肪肝）と、肝細胞の風船様変性・炎症・線維化を伴い肝硬変や肝細胞癌に進展しうる非アルコール性脂肪肝炎（NASH）に分けられる。NASHはNAFLDの1〜2割程度とされる。NASHの確定診断は肝生検による。 ・線維化の評価には、血小板数、FIB-4 index（年齢・AST・ALT・血小板数から計算）、エラストグラフィ（肝硬度測定）などを用いる。線維化が進むとAST/ALT比が上昇し、血小板が減少してくる。 ・治療の基本は食事・運動療法による減量（体重の7％以上の減量で組織学的改善が期待される）であり、合併する糖尿病・脂質異常症・高血圧の治療を並行して行う。 ・2023年に国際的な名称変更が提唱され、心代謝系危険因子（肥満、糖代謝異常、高血圧、脂質異常など）を伴う脂肪性肝疾患は代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（MASLD）、その脂肪肝炎はMASHと呼ばれるようになりつつある。

肝障害パターンからの鑑別の目安

・AST/ALT優位（肝細胞障害型）：ウイルス性肝炎、自己免疫性肝炎、NAFLD、薬物性肝障害など。 ・ALP/γ-GT優位（胆汁うっ滞型）：原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、胆道閉塞など。 ・ビリルビン単独上昇：体質性黄疸（間接型優位ならGilbert症候群・Crigler-Najjar症候群、直接型優位ならDubin-Johnson症候群・Rotor症候群）、溶血など。 ・AST/ALT比：NAFLD（線維化の軽い段階）や慢性ウイルス性肝炎ではALT優位、アルコール性肝障害や肝硬変ではAST優位となりやすい。

主な自己抗体

・自己免疫性肝炎：抗核抗体、抗平滑筋抗体（I型）、抗LKM-1抗体（II型） ・原発性胆汁性胆管炎：抗ミトコンドリア抗体（特に抗M2抗体）

POINT

・飲酒歴がなく、肥満・糖尿病・脂質異常症・高血圧を伴うALT優位の軽度肝障害は、NAFLD（近年はMASLDとも呼ぶ）をまず考える。 ・健診での肝機能異常は、ウイルス性・アルコール性・代謝性・自己免疫性・薬物性・体質性を順に除外していく。 ・自己免疫性肝炎は抗核抗体・IgG高値、原発性胆汁性胆管炎は抗ミトコンドリア抗体・ALP優位上昇が手がかり。 ・Wilson病は若年発症で神経症状・Kayser-Fleischer角膜輪・セルロプラスミン低値。 ・Gilbert症候群は間接ビリルビン優位の高ビリルビン血症のみで、トランスアミナーゼは正常。 ・NASHは肝硬変・肝細胞癌へ進展しうるため線維化評価（FIB-4 index、エラストグラフィ等）が重要。

※問題・正答は厚生労働省の公開資料をもとに掲載しています。